《Frontiers in Immunology》：HDAC3 inhibition as a therapeutic strategy in T-cell acute lymphoblastic leukemia via the TYK2-STAT1-BCL2 signaling pathway
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本研究首次揭示HDAC3（组蛋白去乙酰化酶3）与TYK2（酪氨酸激酶2）的相互作用机制，证实西达本胺（chidamide）通过靶向HDAC3-TYK2-STAT1-BCL2信号通路显著抑制T-ALL（T细胞急性淋巴细胞白血病）进展。临床数据显示联合化疗可使难治/复发患者完全缓解率达57%，为靶向表观遗传治疗提供新依据。
背景
T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种由胸腺T细胞前体细胞恶性转化引起的侵袭性肿瘤，占儿童急性淋巴细胞白血病的15%和成人病例的25%。尽管其生物学特征与B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）存在显著差异，当前治疗方案仍以化疗为主。难治/复发型T-ALL患者预后极差，且传统化疗伴随高毒性反应。与B-ALL靶向治疗取得的突破相比，T-ALL治疗进展缓慢，亟需开发新型靶向策略。
材料与方法
研究纳入2016年5月至2019年6月期间28例难治/复发T-ALL患者，评估西达本胺（每周两次口服30mg，持续两周）联合化疗的临床疗效。通过转录组测序（RNA-seq）、短发夹RNA（shRNA）敲低、免疫共沉淀（Co-IP）及功能实验，在细胞系、原代患者样本和小鼠模型中验证HDAC3-TYK2-STAT1-BCL2通路的作用机制。
结果
临床研究显示，联合治疗方案总体缓解率达68%，完全缓解（CR）率为57%，其中早期T细胞前体（ETP）亚型患者CR率达70%。21例患者接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），中位随访56.5个月时1年总生存（OS）率为56.3%。体外实验表明，西达本胺以剂量和时间依赖性方式抑制T-ALL细胞增殖，诱导细胞凋亡和G0/G1期周期阻滞。机制上，西达本胺特异性下调HDAC3蛋白表达（而非HDAC1、HDAC2或HDAC10），并抑制TYK2-STAT1-BCL2信号通路活性。过表达HDAC3或TYK2均可逆转西达本胺对T-ALL细胞的抑制作用。免疫共沉淀证实HDAC3与TYK2存在直接结合，且HDAC3表达水平与TYK2磷酸化及下游STAT1-BCL2通路激活正相关。动物实验中，西达本胺与TYK2抑制剂德卡伐替尼（deucravacitinib）联用显著抑制移植瘤生长。
讨论
本研究首次揭示HDAC3通过直接结合TYK2调控其磷酸化状态，进而激活STAT1-BCL2信号通路促进T-ALL细胞存活。西达本胺作为HDAC3选择性抑制剂，通过破坏HDAC3-TYK2相互作用阻断下游生存信号。该发现为难治/复发T-ALL提供了表观遗传靶向治疗新思路，且HDAC3可能成为替代TYK2或BCL2抑制剂的潜在靶点。未来需大样本前瞻性研究验证联合方案的临床价值。
结论
西达本胺联合化疗可显著改善难治/复发T-ALL患者预后，其作用机制依赖于HDAC3-TYK2-STAT1-BCL2信号轴抑制。HDAC3作为该通路的上游调控因子，有望成为T-ALL治疗的新靶标。
