《Frontiers in Immunology》：SEMA3B is associated with disease activity and infliximab response in IBD patients but does not contribute to the development of intestinal inflammation in vivo
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本研究发现SEMA3B在IBD患者结肠组织中表达下调，其表达水平与疾病活动度及英夫利普（IFX）治疗反应相关，但小鼠体内实验表明重组SEMA3B无法缓解DSS诱导的结肠炎。提示SEMA3B或成为IBD新型生物标志物，但其在肠道炎症发展中的直接作用有限。
背景
炎症性肠病（IBD）是一种慢性炎症性疾病，其全球发病率和患病率持续上升。当前治疗方法虽能部分缓解症状，但仍需开发新的生物标志物和更安全的治疗策略。类3信号素（Sema3A-3G）作为炎症相关生物过程的重要调控因子逐渐受到关注。例如，SEMA3B在关节炎模型中表现出组织保护作用，但其在溃疡性结肠炎（UC）中的作用机制尚不明确。
方法
研究团队通过分析多个公共基因表达数据库（包括GEO数据库中的GSE38713、GSE59071等数据集），对IBD患者结肠活检组织进行转录组学分析。同时，采用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠急性结肠炎模型，通过腹腔注射重组Sema3B（10 μg/天/只）进行体内功能验证。实验评估指标包括疾病活动指数（DAI）、结肠长度、脾脏重量、组织病理学评分、髓过氧化物酶（MPO）活性及流式细胞术检测固有层淋巴细胞亚群等。
结果
转录组分析显示，活动期UC患者结肠组织中SEMA3B表达显著低于健康对照组和非活动期患者。值得注意的是，对英夫利普（IFX）无应答的UC患者在治疗前即显示较低的SEMA3B转录水平。其相关受体PLXNA2表达下调而NRP2表达上调，这种组合模式与IFX治疗反应显著相关（P < 0.05）。然而，受体操作特征（ROC）曲线分析显示SEMA3B单独预测价值有限（AUC=51.6%），联合标志物亦未提升预测效能（AUC=49.9%）。值得注意的是，这种表达特征在戈利木单抗或维多珠单抗治疗队列中未呈现一致性变化。
体内实验表明，重组Sema3B干预未能改善DSS结肠炎小鼠的体重减轻、DAI评分、结肠缩短及脾脏肿大等表型。组织学分析显示治疗组与模型组在上皮损伤评分（0-4分制）、炎症细胞浸润评分（0-4分制）和MPO活性方面无显著差异。流式细胞术发现Sema3B治疗组中性粒细胞比例下降（P < 0.05），且细胞凋亡/坏死倾向增加，但其他免疫细胞亚群（T细胞、树突状细胞、巨噬细胞等）未见明显改变。Western blot检测显示Sema3B对紧密连接蛋白CLAUDIN-4的表达恢复无促进作用。炎症因子检测发现Tnfα、Il1β、Cxcl1等趋化因子表达呈上升趋势，同时Sema3b、Nrp1、Plxna2及其家族成员Sema3c/f/g表达同步上调。
讨论
本研究首次揭示SEMA3B在IBD疾病活动度和IFX治疗预测中的潜在生物标志物价值。其表达下调与肿瘤坏死因子（TNF）信号通路可能存在负反馈调节，这与其在类风湿关节炎（RA）中的调控机制相呼应。然而，SEMA3B在结肠炎模型中缺乏治疗效力的现象，可能与家族成员Sema3C/G的促炎作用抵消有关。中性粒细胞凋亡的诱导虽具创新性，但未能扭转疾病进程，反映了IBD中免疫细胞网络的复杂性。研究局限性包括未检测血清SEMA3B水平、单剂量给药方案以及未探索炎症消退期作用等。
结论
SEMA3B作为IBD生物标志物具有转化潜力，但其在肠道炎症发病中的直接贡献有限，提示其临床价值可能更侧重于预后判断而非治疗靶点开发。
