早孕期免疫衰老紊乱与复发性流产的关联研究

《Frontiers in Immunology》：Disrupted immune senescence in early pregnancy is associated with recurrent pregnancy loss

本研究发现早孕期外周血免疫细胞衰老(p16+/p21+/p53+)与流产史存在剂量依赖性关联，揭示衰老细胞通过Th1/Th17极化参与免疫失衡，为RPL提供了新型生物标志物和干预靶点。

　　

背景

妊娠成功依赖于母体免疫系统对半异体胎儿的耐受性调节。既往研究多关注自然杀伤（NK）细胞、调节性T细胞（Treg）及促炎因子在复发性流产（RPL）中的作用，而免疫衰老在早孕期的系统性特征及其与流产的关联尚未明确。细胞衰老表现为细胞周期停滞伴衰老相关分泌表型（SASP），可分泌IL-6、TNF-α等炎症介质，其在自身免疫病及妊娠并发症中的作用逐渐受到关注。

材料与方法

本研究纳入52名早孕（孕6-12周）妇女，分为无流产史对照组（16例）、单次流产史组（18例）及RPL组（≥2次流产，18例）。通过流式细胞术分析外周血粒细胞、单核细胞及淋巴细胞中p16、p21、p53衰老标志物的表达，并同步检测T辅助细胞（Th1、Th2、Th17、Tfh、Treg）亚群。采用Kruskal-Wallis检验比较组间差异，Spearman相关性分析探索衰老细胞与流产次数、T细胞亚群的关联。

结果

1. 1.
   衰老细胞分布特征：粒细胞衰老标志物表达最高，对照组中呈现p21⁺> p16⁺> p53⁺的生理性衰老层级结构，该模式在流产组中随流产次数增加而紊乱。
2. 2.
   流产次数与衰老细胞正相关：p16⁺单核细胞在对照组、单次流产组、RPL组的中位百分比分别为0.20%、0.41%、0.57%（p=0.03）；p16⁺淋巴细胞分别为0.06%、0.17%、0.35%（p<0.01）；p21⁺粒细胞分别为0.78%、5.75%、11.7%（p=0.04）；p53⁺粒细胞分别为4.01%、7.05%、8.35%（p=0.05）。
3. 3.
   T细胞亚群失衡：RPL组CD8⁺T细胞比例下降（57.7%→33.8%），Th17细胞升高（3.9%→9.7%），Tfh细胞波动（15.0%→14.3%），均具统计学差异（p<0.05）。
4. 4.
   衰老细胞与炎症性T细胞关联：p16⁺单核细胞与Th17细胞呈正相关（R=0.53，p<0.01），p53⁺粒细胞与Th1细胞正相关（R=0.47，p<0.01）。

讨论

本研究首次揭示早孕期外周免疫衰老与流产史的量化关联：p16通路活化（单核细胞/淋巴细胞）及p53/p21通路激活（粒细胞）可能通过SASP促进Th1/Th17极化，破坏母胎免疫耐受。衰老粒细胞的积累可能与炎症环境下p16⁺细胞高表达PD-L1介导的免疫逃逸有关。对照组中p21主导的衰老模式提示生理性妊娠可能倾向于可逆性衰老状态，而流产组p16/p53优势表达则转向应激性衰老。

局限性与展望

样本量较小且未分析妊娠结局，衰老标志物未细化至T细胞亚群。未来需结合单细胞技术解析衰老细胞异质性，并探索靶向衰老细胞改善妊娠结局的潜力。

结论

外周免疫衰老程度与流产史呈正相关，其与促炎T细胞的协同作用可能成为RPL的免疫病理机制。p16⁺单核细胞与p53⁺粒细胞或为潜在生物标志物，为免疫干预提供新方向。