综述：经皮耳廓迷走神经刺激改善神经精神疾病认知缺陷的系统评价

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation may improve cognitive deficits in neuropsychiatric diseases—a systematic review

本综述系统评价了taVNS（经皮耳廓迷走神经刺激）对神经精神疾病患者认知功能的影响。分析15项研究显示，taVNS可能改善整体认知及特定领域（如注意力、记忆力、执行功能），其机制涉及脑干核团（如孤束核）激活及神经递质系统（如去甲肾上腺素、乙酰胆碱）调节。尽管证据显示其安全性良好且潜力可观，但现有研究存在异质性高、样本量小及偏倚风险高等局限，未来需更大规模、设计严谨的临床试验（如RCT）并结合标准化刺激参数和生物标志物（如fMRI、BDNF）进一步验证其疗效。

　　

引言

认知障碍是多种神经精神疾病（如癫痫、重度抑郁障碍、帕金森病）的常见且具有临床相关性的特征，显著影响患者的日常功能和生活质量。然而，针对这些认知症状的有效治疗方法仍然有限，这凸显了对新型神经调控方法的需求。迷走神经在调节中枢-自主神经相互作用中起着关键作用，其刺激可影响与认知相关的广泛皮层和皮层下脑区。侵入性迷走神经刺激（VNS）已被批准用于治疗癫痫和抑郁症，并观察到伴随的认知功能改善，但其外科植入相关的风险限制了其广泛应用。相比之下，经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）作为一种非侵入性替代方案，通过刺激外耳部皮肤靶向迷走神经的耳支，避免了手术风险，并可在标准化、耐受性良好的条件下重复应用。虽然在健康个体中taVNS改善认知功能已有较多证据，但其在神经精神疾病患者中的认知效应仍不明确且证据异质性较大。本系统评价旨在综合并严格评估当前关于taVNS对神经精神疾病患者整体认知及特定认知领域影响的证据。

方法

本系统评价遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）以及无需荟萃分析的合成（SWiM）指南的方法学标准。研究方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册。

研究选择与数据提取

检索了MEDLINE/PubMed、EMBASE和Cochrane中央对照试验注册库（CENTRAL）等数据库，时间从建库至2025年9月1日，并辅以手动检索。纳入标准为涉及成年神经精神疾病患者、干预措施为taVNS的研究。主要结局是认知功能，包括整体认知功能和领域特异性认知功能。研究筛选和数据提取使用rayyan.ai平台独立由两名评审员进行。分歧通过协商一致解决。

数据分析

提取的数据包括PICO参数（人群、干预、对照、结局）以及根据国际taVNS研究共识推荐的刺激参数（部位、频率、脉冲宽度、强度、每日刺激时间、总持续时间）。认知结局变量根据运动障碍协会定义的认知领域进行分类，包括注意力和工作记忆、执行功能、语言、记忆、视觉空间功能以及社会认知。由于研究设计和刺激方案的异质性，使用众数和范围统计量而非基于均值的估计值来总结定量数据。使用Cochrane随机试验偏倚风险评估工具评估随机试验的偏倚风险，使用非随机研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）评估非随机研究的偏倚风险。

结果

研究筛选流程

系统检索共识别出418条记录，去除146篇重复文献后，剩余272篇进行筛选。经过标题和摘要筛选，排除67篇，剩余205篇进行全文评估。全文评估后，排除190篇，排除原因包括：会议摘要（58篇）、勘误（2篇）、预印本（5篇）、非英文/德文文献（2篇）、综述类文章（53篇）、研究方案或试验注册（10篇）、社论/观点等（17篇）、研究对象不正确（80篇）、干预措施不正确（2篇）、结局指标不正确（30篇）。通过手动检索额外获得2篇符合条件的研究。最终共15篇出版物被纳入本系统评价。

纳入研究特征

纳入的15项研究涵盖了多种神经精神疾病人群，其中最常见的是癫痫（7项），其次是COVID-19/长期新冠（3项）、帕金森病（2项）、重度抑郁症（2项）和轻度认知损害（MCI，1项）。所有研究的干预措施均为taVNS。约三分之二的研究为假刺激对照，三分之一为无对照设计。样本量最大的是一项随机、对照、双盲研究，涉及76名活动组和36名对照组癫痫患者。大多数研究纳入的taVNS治疗患者少于30人。刺激参数存在异质性，但最常见的设置是脉冲宽度250 μs，频率25 Hz，强度通常设定在感知阈和痛阈之间。最常刺激的部位是耳甲艇。刺激时长和总剂量差异很大。

认知结局

在15项纳入的研究中，有8项报告了taVNS后整体认知或至少一个特定认知领域有统计学意义的改善，而7项报告未发现显著的认知益处。改善最常出现在注意力和工作记忆领域（5项研究），其次是记忆（4项研究）、执行功能（3项研究）、语言（1项研究）、社会认知（1项研究）和整体认知（1项研究）。对于每个认知领域，至少有一项研究也报告了无效结果，这凸显了不同人群、结局指标和研究设计之间发现的异质性。

关于整体认知，有三项研究使用了蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。其中一项针对MCI患者的研究报告了taVNS后MoCA评分有中等程度的改善，而另外两项针对癫痫患者的研究则未发现显著变化。

偏倚风险

大多数纳入研究的偏倚风险较高。仅有一项研究被评为低偏倚风险，四项研究存在一些偏倚担忧。

安全性

九项研究明确报告了（严重）不良事件的监测或发生情况，其余六项未提供安全性信息。报告的不良事件均为轻微且短暂的，所有研究中均未发生严重不良事件或留有后遗症的不良事件。

讨论

主要发现

本系统评价表明，taVNS可能对神经精神疾病（如重度抑郁症、癫痫、帕金森病、MCI和COVID-19）患者的认知功能产生有益影响，改善范围涵盖整体认知以及注意力、记忆、执行功能、语言和社会认知等特定领域。然而，研究结果存在异质性，并非所有研究都报告了积极效果。这种差异可能源于研究人群、疾病严重程度、刺激参数、结局测量工具以及研究设计（如对照类型）的不同。

潜在作用机制

taVNS改善认知的潜在机制可能是多因素的：

1. 1.
   直接神经生理效应：taVNS通过刺激迷走神经耳支，激活脑干迷走神经-孤束核复合体，进而影响蓝斑（去甲肾上腺素能）、基底前脑（胆碱能）等关键核团，调节广泛的神经网络（如前额叶、边缘系统）及多种神经递质系统（如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、GABA、5-羟色胺），这些系统对学习、记忆、注意力和执行功能至关重要。
2. 2.
   感觉门控与注意过滤：taVNS可能通过改善感觉门控功能，增强对无关刺激的过滤，从而优化认知资源的分配，这在感觉门控功能受损的神经精神疾病中尤为重要。
3. 3.
   间接临床效应：taVNS对原发病（如减少癫痫发作频率、减轻头痛）的疗效可能允许减少使用具有认知副作用的精神类药物（如某些抗癫痫药、托吡酯），从而间接改善认知功能。

局限性与未来方向

当前证据存在若干局限性：纳入研究数量有限，样本量普遍较小，研究设计和刺激参数异质性强，多数研究存在高或不明确的偏倚风险。这些因素限制了结果的可靠性和可推广性。由于异质性，无法进行定量荟萃分析。

未来的研究应致力于：

1. 1.
   开展大规模、高质量的随机对照试验（RCT），采用更长的随访时间和标准化的刺激方案。
2. 2.
   探索患者分层和预测生物标志物，识别最可能从taVNS认知获益的人群。
3. 3.
   统一认知评估工具和研究设计，增强结果的可比性。
4. 4.
   深化机制研究，结合神经影像学（如fMRI）和分子生物标志物（如BDNF）阐明作用通路。
5. 5.
   优化刺激技术，包括电极设计和参数设置。
6. 6.
   探索taVNS与其他认知增强干预措施（如认知训练）相结合的多模式治疗策略的协同效应。

结论

现有证据表明，taVNS是一种安全、耐受性良好的干预措施，对神经精神疾病患者的认知功能具有潜在益处。其作用机制可能涉及对脑干核团、分布式神经网络及多种神经递质系统的调节。然而，由于现有证据存在异质性、样本量小和偏倚风险较高等局限，目前尚无法就taVNS对认知缺陷的临床有效性得出明确结论。未来的研究需要更大规模、设计严谨的临床试验来验证其疗效，并探索最佳刺激参数、患者选择标准以及与其他治疗方式的联合应用。taVNS的非侵入性、成本效益和易于实施的特点使其成为一种有前景的、可扩展的神经精神疾病认知症状干预策略，但将其转化为广泛的临床应用仍需更多扎实的研究证据。