《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：BK polyomavirus-associated progressive multifocal leukoencephalopathy following mogamulizumab therapy for erythrodermic mycosis fungoides
编辑推荐：
本综述首次报道莫格利珠单抗（Mogamulizumab）治疗红皮病性蕈样肉芽肿（erythrodermic mycosis fungoides）过程中发生的BK多瘤病毒（BKPyV）相关进行性多灶性脑白质病（PML）病例。通过病毒基因组（VP1/NCCR）测序揭示中枢神经系统（CNS）特异性变异（ΔQ–R缺失/G57插入），为免疫抑制背景下病毒神经嗜性进化提供分子证据，强调CCR4靶向治疗中多瘤病毒监测的临床必要性。
引言
多瘤病毒为环状双链DNA病毒，其中BK多瘤病毒（BKPyV）和JC多瘤病毒（JCPyV）是免疫抑制患者机会性感染的重要病原体。虽然JCPyV是进行性多灶性脑白质病（PML）的经典病原，但BKPyV的神经嗜性潜力尚未明确。本研究报道首例莫格利珠单抗治疗红皮病性蕈样肉芽肿过程中发生的BKPyV相关PML病例，通过多区室病毒基因组分析揭示中枢神经系统（CNS）适应性进化特征。
材料与方法
采集患者血浆、尿液和脑脊液（CSF）样本，采用实时荧光定量PCR检测BKPyV、JCPyV等病毒载量。通过VP1基因（编码衣壳蛋白前191个氨基酸）和非编码控制区（NCCR）扩增与测序，对比Dunlop参考株（NC_001538.1）分析区室特异性变异。血清学检测采用VIDIA ELISA试剂盒测定抗BKPyV/JCPyV IgG。
结果
病例表现：66岁男性红皮病性蕈样肉芽肿患者，经甲氨蝶呤+干扰素-α2a一线治疗无效后接受莫格利珠单抗治疗。用药1年后出现进行性认知障碍、右侧偏瘫等神经症状。脑MRI显示左侧额顶叶、胼胝体等多灶性白质高信号。CSF中JCPyV DNA阴性，但BKPyV DNA达1,460 IU/mL，血浆病毒载量高达51,200,000 IU/mL。CSF中缺乏病毒特异性抗体（血浆BKPyV IgG阳性指数6.57，CSF仅0.38），支持病毒中枢神经系统局部复制。
病毒遗传特征：VP1测序显示所有区室均为BKPyV基因II型，但CSF存在特异性变异：核苷酸层面出现G172_173insGGG插入和C186A替代，对应蛋白水平G57甘氨酸插入及N62K（天冬酰胺→赖氨酸）非保守替代。NCCR分析揭示显著区室差异化重构：血浆分离株呈OPQQRS型（Q块重复），尿液为典型OPQRS型，而CSF分离株缺失Q、R块（OPS型），且S块5′端缺失4个核苷酸。
治疗与转归：经静脉免疫球蛋白（IVIg）和西多福韦（Cidofovir）干预后神经功能持续恶化，患者于症状出现5个月后死于吸入性肺炎。
讨论
本研究通过病毒载量检测、抗体区室分离现象及基因组进化证据，首次确认莫格利珠单抗治疗背景下BKPyV相关PML的致病机制。CSF特异性VP1变异（G57插入/N62K）与NCCR结构重塑（ΔQ–R缺失）提示病毒中枢神经系统适应性进化可能增强神经嗜性。患者既往存在的免疫缺陷（支气管扩张症、反复感染）与莫格利珠单抗所致调节性T细胞（Treg）耗竭共同构成“二次打击”模型，显著增加多瘤病毒再激活风险。
结论
BKPyV可作为PML的病原体，尤其在CCR4靶向治疗等深度免疫抑制状态下。VP1/NCCR区室特异性变异为病毒神经适应性提供分子标志，建议莫格利珠单抗治疗期间加强BKPyV/JCPyV监测，并对不明原因神经症状患者开展CSF多瘤病毒检测。
