综述：微生物-免疫-骨轴在骨肿瘤发展中的作用：机制整合、系统建模与干预前景

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：The role of the microbial-immune-bone axis in bone tumor development: mechanistic integration, systems modeling, and intervention prospects

本综述系统阐释了肠道微生物群通过代谢产物（SCFAs、胆汁酸等）与免疫受体（GPR43、TLR4等）互作，调控骨微环境中免疫细胞（Treg/Th17平衡）与骨重塑（RANKL/OPG轴），进而影响骨肿瘤进展的跨轴心机制，为靶向微生物-免疫-骨（MIB）轴干预策略提供理论依据。

　　

引言

骨肿瘤的恶性进展不仅取决于肿瘤细胞自身的遗传突变，更与骨髓微环境重塑及全身免疫代谢状态密切相关。近年来，肠道微生物作为“被忽视的器官”被证实可通过代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs、胆汁酸、吲哚衍生物）和病原相关分子模式（PAMPs）调控肠道屏障功能与骨髓免疫，进而影响骨重塑平衡与肿瘤细胞定植。这一“微生物-免疫-骨轴”（MIB轴）的提出，为理解骨肿瘤的系统性调控提供了新视角。

微生物-免疫-骨轴的核心机制

MIB轴通过四层通信通道联动调控骨微环境：

1. 1.
   屏障完整性：肠道黏液层与紧密连接防止脂多糖（LPS）等PAMPs入血，减少TLR4介导的骨髓炎症激活；
2. 2.
   代谢物-受体配对：SCFAs通过G蛋白偶联受体（GPR41/43）促进调节性T细胞（Treg）分化，抑制破骨细胞活性；吲哚化合物通过芳香烃受体（AhR）调节Th17/Treg平衡；胆汁酸通过法尼醇X受体（FXR）/G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5）影响成骨细胞功能；
3. 3.
   神经内分泌信号：肠道嗜铬细胞产生的5-羟色胺（5-HT）通过脑-肠-骨轴调控骨重塑与免疫细胞极化；
4. 4.
   细胞外囊泡/小RNA：微生物来源的囊泡携带非编码RNA直接 reprogram 骨髓免疫细胞基因表达。

关键信号通路与细胞效应

如图3所示，微生物代谢物通过层级式信号网络重塑肿瘤骨微环境：

• •
  SCFAs–GPR43轴增强Treg功能，抑制IL-17驱动的破骨细胞生成；
• •
  LPS–TLR4通路激活髓系抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），促进免疫抑制；
• •
  RANKL/OPG比值失衡与Wnt信号通路失调共同加剧骨溶解与成骨障碍，形成促转移生态位。

跨器官网络扩展

MIB轴与多器官系统交织形成复杂调控网络：

• •
  脑-肠-骨轴：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴应激反应通过神经内分泌分子加剧骨流失；
• •
  肝-肠-骨轴：肝脏胆汁酸代谢通过FXR/成纤维细胞生长因子15（FGF15）/成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）信号影响骨改建；
• •
  “肠-骨轴+X”概念：延伸至脊柱、糖尿病、牙周病等疾病，凸显肠道微生物在系统性疾病中的核心地位。

细胞衰老与骨骼疾病

如图5所示，肠道菌群失调通过诱导细胞衰老（p53/p21/p16^INK4a通路激活、SASP分泌）驱动骨关节炎软骨退变与骨质疏松骨改建失衡，而粪便微生物移植（FMT）、益生菌等干预可缓解衰老相关炎症与氧化应激。

干预策略与挑战

靶向MIB轴的干预策略包括：

• •
  抗生素、益生菌/合生元调节菌群组成；
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  膳食干预改变代谢物谱；
• •
  FMT重建微生物生态系统。
  然而，代谢物功能的双向性（如SCFAs在肿瘤中的免疫耐受作用）、肿瘤异质性及物种差异仍是临床转化的主要挑战。

结论

MIB轴整合了微生物生态、免疫编程与骨动态改建的三维对话，为骨肿瘤治疗提供了“上游干预”新思路。通过多组学整合与空间技术解析微环境异质性，未来有望实现基于MIB轴精准调制的骨肿瘤防治策略。