一名贲门失弛缓症患者再次发生食管小细胞神经内分泌癌：病例报告

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：De Novo Esophageal Small-Cell Neuroendocrine Carcinoma in a Patient With Achalasia: A Case Report

食管小细胞神经内分泌癌化疗完全缓解病例：81岁女性长期贲门失弛缓症患者，进展性吞咽困难，内镜发现中段食管菜花样肿物，病理确诊为小细胞NEC。经8周期顺铂联合依托泊苷化疗后完全缓解，病理复查无残留肿瘤细胞，但存在高级别鳞状上皮异型增生。该病例首次报道贲门失弛缓症与食管小细胞NEC共存，证实化疗可作为局部病变首选治疗，挑战传统手术模式。

　　

摘要

食管神经内分泌癌（NEC）是一种罕见且具有侵袭性的癌症，占食管癌的0.4%至2%，其中小细胞NEC占病例的95%。已知贲门失弛缓症会增加食管恶性肿瘤的风险，尤其是鳞状细胞癌的风险。我们描述了一名81岁的女性患者，她长期患有贲门失弛缓症，并出现了吞咽困难。内镜检查发现了一个隆起的肿块，活检证实为小细胞NEC。她接受了铂类和依托泊苷联合化疗，最终实现了完全缓解。这一病例表明，仅通过化疗即可实现肿瘤消退，这对传统的外科治疗方法提出了挑战。据我们所知，这是首例在贲门失弛缓症背景下发生的食管小细胞NEC病例。需要进一步的研究来确定此类罕见病例的最佳管理策略。

背景

食管神经内分泌癌（NEC）是一种罕见且具有侵袭性的恶性肿瘤，约占食管癌的0.4%至2%，年发病率为每百万人0.44例（1）。虽然它仅占食管癌的一小部分，主要是鳞状细胞癌或腺癌，但其进展迅速且预后较差。从组织学上讲，NEC可分为小细胞型（占90%–95%）和大细胞型（1，2）。这类肿瘤具有高度增殖活性和早期转移的特点，由于病例数量较少，目前缺乏标准化治疗方案（2，3）。

神经内分泌肿瘤（NENs）起源于神经内分泌细胞或向其分化，表达诸如嗜铬粒蛋白A、神经元特异性烯醇化酶和突触生长素等标志物。世界卫生组织将其分为分化良好的神经内分泌肿瘤和分化不良的NEC，并根据增殖指数分为G1至G3级（3，4）。尽管NENs可发生在全身各处，但主要见于胃肠胰系统，其中食管NENs极为罕见（占食管癌的0.03%4）。食管NEC占胃肠道NEC的6%至56%（5）。该病主要影响50至70岁的男性，通常在晚期才被诊断出来，常伴有淋巴结、肝脏、肺部或骨骼的转移，而脑转移相对较少见（6，7）。

食管NEC主要发生在食管的中部（55.1%）和下部（34.7%1）。由于其生长方式（黏膜下生长和溃疡形成）导致早期发现困难（1，8），其起源可能与Merkel细胞或干细胞有关（1）。由于该病罕见且具有侵袭性，其治疗方案主要借鉴了其他部位的NEC治疗经验（3）。贲门失弛缓症是一种影响食管运动的疾病，会显著增加鳞状细胞癌的风险（相比普通人群高50倍），在类似贲门失弛缓症的病例中应进行内镜检查（7）。我们报告了一例最初被诊断为贲门失弛缓症、最终通过化疗成功治疗的小细胞食管NEC病例。

临床报告

一名81岁的女性患者因长期存在贲门失弛缓症而就诊，主诉近两个月来逐渐加重的固体食物吞咽困难。鉴于她的病史，首先怀疑是贲门失弛缓症病情进展或潜在的恶性转化。

内镜、内镜超声和病理学检查结果

食管胃十二指肠镜检查显示，在距门齿25厘米处的食管中部有一个部分阻塞的隆起肿块，提示可能存在恶性肿瘤（图1）。黏膜活检显示肿瘤细胞伴有广泛坏死。免疫组化染色证实为高级别小细胞NEC。肿瘤细胞对CK7、嗜铬粒蛋白A、突触生长素和CD56呈阳性，而对P40、CK5/6、CK20和CDX-2呈阴性，排除了鳞状细胞癌或腺癌的可能性。Ki-67增殖指数为90%至100%，进一步支持了高度侵袭性和分化不良的恶性肿瘤诊断。

放射学分期和疾病范围

胸部增强计算机断层扫描显示食管明显扩张，符合贲门失弛缓症的特征，同时伴有食管壁环状增厚以及左侧食管壁上的肿块，该肿块延伸至气管左侧。尽管存在局部侵袭的担忧，但在诊断时未发现远处转移的证据。

治疗和治疗效果

根据诊断结果，患者接受了基于铂类的化疗（顺铂加依托泊苷），共完成8个疗程。治疗4个月后进行的正电子发射断层扫描显示无代谢活跃现象，表明肿瘤完全消退。治疗25厘米处的内镜超声检查显示食管壁增厚2.5毫米，进一步证实了肿瘤的消退（图2）。随访活检结果显示存在起源于鳞状上皮的高级别异型增生灶，但无神经内分泌癌残留。随访食管胃十二指肠镜检查显示食管肿块已肉眼可见消退，重复活检的病理学检查也未发现神经内分泌癌细胞残留。尽管存在高级别异型增生灶，但无神经内分泌癌残留。

临床结局和长期管理

化疗后，患者吞咽困难完全消失。治疗后内镜评估显示食管壁变薄（2.5毫米），进一步证实肿瘤消退。由于未发现恶性肿瘤残留，患者采取了保守治疗措施，包括根据她的贲门失弛缓症情况调整饮食，并定期进行内镜监测。

讨论

小细胞食管NEC非常罕见且具有侵袭性，其发病率可能因诊断成像和病理学技术的进步而有所增加（8）。其细胞起源尚不清楚，可能涉及Merkel细胞或干细胞（8）。该病主要影响50至70岁的男性，患者常表现为吞咽困难、吞咽疼痛和胸痛，通常处于疾病晚期（1，6）。虽然某些食管NEC病例可以考虑手术治疗，但由于患者年龄较大（81岁）且伴有多种合并症，手术风险较高，因此未选择手术。鉴于小细胞NEC的侵袭性，系统化疗（借鉴小细胞肺癌治疗方案）通常作为主要治疗手段（3，8）。由于该病罕见，目前尚无标准治疗指南，但区分NEC与鳞状细胞癌或腺癌至关重要，因为治疗方法不同（1，8）。基于铂类的化疗（顺铂/卡铂加依托泊苷）是主要治疗方式（3，8）。在病变局限的情况下可考虑手术，但其生存获益尚不确定，通常需与其他疗法联合使用（9）。尽管联合化疗和放疗常用于晚期食管NEC，但鉴于患者的年龄、合并症和营养状况，本例未采用放疗。患者仅接受了系统化疗，取得了良好的临床和代谢反应。

值得注意的是，长期存在的贲门失弛缓症（已知为鳞状细胞癌的风险因素）与NEC的关联较为罕见，这可能提示两者存在共同的致病机制。患者仅通过化疗就实现了完全缓解，未接受手术或放疗。这一结果尤为显著，因为大多数食管NEC预后较差且复发率较高。

Deng等人（9）报告了49例食管NEC患者的的中位生存期为22.4个月，其中多数接受了手术治疗；淋巴结状态和分期对生存期有显著影响。相比之下，本例患者未接受手术，仅通过化疗就实现了完全缓解，表明系统化疗在某些病例中可作为有效的首选治疗方法，尤其是当病变局限时。

Egashira等人（1）在14例晚期食管NEC患者中观察到中位生存期为8.5至17个月。与这些病例不同，本例患者尽管存在局部侵袭，但仍表现出持续的疗效，这支持系统化疗作为局部晚期肿瘤的优选治疗方法。

Vest等人（10）描述了一例55岁的小细胞NEC合并肝转移患者，病情进展迅速，患者在数周内因肝衰竭死亡，凸显了晚期疾病的不良预后。而本例患者尽管肿瘤高度恶性并伴有局部侵袭，但对系统化疗反应良好，进一步证明了系统化疗的有效性。

Awada等人（11）报告了一例67岁的小细胞NEC患者，通过新辅助化疗和手术治疗后实现了长期缓解。该病例表明，在某些情况下，联合手术的多模式治疗可能有益。虽然大多数食管NEC病例需要多模式治疗，但本例显示单独化疗也能取得良好效果。尽管大多数食管NEC病例需要手术或联合治疗，但本例证明了单独化疗的可行性。虽然大多数食管NEC病例需要手术或联合治疗，但本例显示单独化疗也能取得良好疗效。尽管大多数病例需要多模式治疗或手术治疗，本例表明单独化疗也能取得显著效果。这提示在某些患者中非手术方法可能具有潜力，同时也强调了进一步研究的必要性。

据我们所知，这是首例在贲门失弛缓症背景下发生的食管小细胞NEC病例。鉴于该病的罕见性，进一步研究对于阐明其生物学特性、诊断方法和最佳治疗方案以改善长期生存率至关重要。