《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Niacin Modulates Immune Responses in a Phase I Dose-Escalation Clinical Trial of Newly Diagnosed Glioblastoma
编辑推荐：
本研究发现烟酸（维生素B3）在新诊断胶质母细胞瘤（GBM）患者中可显著提升循环记忆T细胞和自然杀伤（NK）细胞频率，降低非经典单核细胞，并调节血清细胞因子水平（如升高IL-12p70和G-CSF，降低GROα），展现其作为免疫调节剂联合标准治疗方案（Stupp方案）的潜力。
研究背景与意义
胶质母细胞瘤（GBM）作为成人中最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，标准治疗方案包括最大安全切除术后联合放疗加替莫唑胺同步及辅助化疗。尽管采用多模式治疗，复发仍不可避免，中位生存期仅约15个月。免疫检查点抑制剂等免疫疗法在黑色素瘤和非小细胞肺癌等实体瘤中取得突破，但在GBM中疗效有限，这主要归因于GBM高度免疫抑制的肿瘤微环境。该免疫抑制状态也体现在外周血中，表现为CD4+和CD8+T细胞及自然杀伤（NK）细胞频率降低，同时髓源性抑制细胞（MDSCs）增加。常用于控制瘤周水肿的地塞米松会加剧这些免疫变化。因此，能够将免疫抑制微环境向免疫刺激表型倾斜的免疫调节疗法极具价值。
烟酸（维生素B3）临床前研究表明，其不仅能增强GBM微环境中免疫细胞的免疫刺激行为，还能减小肿瘤体积并延长荷瘤小鼠的生存期。此外，烟酸因其在治疗高脂血症和糙皮病中已获FDA批准使用，具有已知的良好安全性，且成本较低、可及性高，使其成为联合GBM标准护理治疗的理想候选药物。
研究方法
本研究为一项开放标签、I期临床试验（NCT04677049），旨在评估控释烟酸联合标准护理治疗在新诊断GBM患者中的安全性、耐受性及初步免疫活性。研究采用患者内剂量递增设计。入选患者年龄在18至75岁之间，经组织病理学确诊为新诊断GBM，并接受标准护理治疗。患者于2021年3月18日至2023年6月30日期间入组。
烟酸在同步放化疗开始前7天以每日口服剂量给药，并在每个患者体内每4周递增一次剂量（若耐受）。测试剂量为每日500毫克、1000毫克、1500毫克、2000毫克和2500毫克。由于在2500毫克剂量时观察到剂量限制性毒性（3级血小板减少症和3级肝毒性各1例），后续患者最高剂量调整为2000毫克/日。
在烟酸给药前（基线）及每个剂量水平，收集患者外周血样本。通过高级光谱流式细胞术分析免疫细胞频率，并使用48重细胞因子检测 panel 分析血清细胞因子、趋化因子和生长因子水平。采用线性混合效应模型分析免疫细胞频率随剂量 escalations 的变化，并利用 Wilcoxon 配对符号秩检验比较细胞因子水平变化。
研究结果
患者特征
共筛选17例患者，15例入组。患者中位年龄57岁，40%为女性。67%患者实现肿瘤全切除，7%仅行活检。基线时7%患者使用地塞米松。O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子高甲基化见于47%患者。数据分析时中位随访时间为16个月。
烟酸对免疫细胞频率的影响
线性混合效应模型分析显示，随着烟酸剂量递增，非经典单核细胞（CD16+CD11c+CD14lowHLADRlow）频率显著降低（p = 0.019），而记忆T细胞（CD3+CD8+CX3CR1-）和自然杀伤（NK）细胞（CD14?CD16+CD33?CD86+CD56+CD3?）频率显著增加（分别为p = 0.020和p = 0.027）。中性粒细胞频率呈下降趋势。其他免疫细胞亚群（如NKT细胞、调节性T细胞、MDSCs等）未观察到显著变化。年龄也被发现独立影响记忆T细胞和NK细胞频率。
烟酸对细胞因子环境的影响
在剂量递增至2000毫克时，血清白细胞介素-12亚基p70（IL-12p70）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）水平显著升高（p = 0.0078和p = 0.023），而生长调节α蛋白（GROα，即CXCL1）水平显著降低（p = 0.039）。IL-5和IL-27水平有升高趋势，γ干扰素诱导单核因子（MIG，即CXCL9）有下降趋势。其余42种检测的细胞因子未发现显著变化。
讨论与展望
本研究首次在人体中证实，烟酸能够调节新诊断GBM患者的免疫反应。烟酸给药使免疫细胞亚型频率向抗肿瘤谱系转变：增加记忆T细胞和NK细胞，减少免疫抑制性的非经典单核细胞。同时，血清细胞因子水平也发生有利变化，包括提升具有强大抗肿瘤活性的IL-12p70和可能具有抗肿瘤作用的G-CSF，以及降低与肿瘤进展相关的GROα。
烟酸作为一种低成本、高安全性、已获批的维生素，联合GBM标准治疗方案（Stupp方案）具有显著优势。这些免疫调节效应提示烟酸可能成为增强GBM免疫监视和提高其他免疫疗法（如免疫检查点阻断、CAR-T细胞疗法）疗效的有价值辅助手段。
研究的局限性包括样本量较小、系统性免疫指标可能无法完全反映肿瘤局部免疫状态，以及样本收集存在缺失。未来的II期试验将评估烟酸在2000毫克剂量下的疗效，并分析无进展生存期和总生存期，以最终确定烟酸作为GBM治疗辅助药物的潜力。
