人乳脂肪替代物通过富集LPC 18:2激活肝脏GPR119–AMPK信号通路改善肥胖相关NAFLD

《Journal of Advanced Research》：Human milk fat substitutes improve obesity-related NAFLD by enriching LPC 18:2 to activate hepatic GPR119–AMPK signaling

本研究针对肥胖相关非酒精性脂肪肝病（NAFLD）治疗手段有限的临床难题，系统探讨了人乳脂肪替代物（HMFS）通过调控脂质代谢改善代谢紊乱的作用机制。研究发现HMFS干预能显著富集溶血磷脂酰胆碱LPC 18:2，进而激活GPR119–AMPK信号轴，促进肝脏脂肪酸氧化并抑制脂质新生。该研究为结构化脂质作为营养干预策略提供了新的分子机制证据。

　　

随着全球肥胖人群的快速增长，肥胖相关非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为严峻的公共卫生挑战。目前针对NAFLD的治疗手段主要依赖生活方式干预和单靶点药物，但往往效果有限且难以长期维持。尽管美国FDA、欧洲EMA和中国NMPA批准了少数抗肥胖药物，但严格的安全有效性要求使得多通路代谢疗法的研发仍面临瓶颈。在这一背景下，通过结构化脂质设计进行营养干预，为代谢性疾病的防控提供了新思路。

人乳脂肪以其独特的甘油三酯（TAG）结构著称，其中约60-70%的棕榈酸酯化在甘油的sn-2位，形成如OPO、OPL和LPL等结构化TAG。人乳脂肪替代物（HMFS）正是模拟这一结构设计的合成脂质，既往研究表明其在成人中也能改善血脂异常、减少脂肪堆积并缓解肝脏脂肪变性，但其具体分子机制尚不明确。

G蛋白偶联受体119（GPR119）作为脂质感应受体，在调节能量代谢中发挥关键作用。它可被内源性脂质配体如溶血磷脂酰胆碱（LPCs）激活，进而通过cAMP-PKA通路激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）——细胞能量代谢的核心调控因子。然而，多不饱和LPC物种如LPC 18:2是否能够激活GPR119并改善肝脏脂质代谢，此前尚未有系统研究。

为此，南昌大学食品科学与资源挖掘全国重点实验室何阳正、李静、文志刚、孙勇、郑柳凤、李红艳和邓泽元团队在《Journal of Advanced Research》上发表研究，综合运用动物模型、脂质组学、细胞实验及计算模拟等方法，深入揭示了HMFS通过富集LPC 18:2激活肝脏GPR119–AMPK信号通路，从而改善肥胖相关NAFLD的作用机制。

研究采用高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型，通过代谢参数测定、肝脏组织学分析、非靶向脂质组学、qPCR和Western blot等技术评估HMFS的干预效果；利用PA/OA诱导的HepG2细胞脂肪变性模型，探究LPC 18:2对GPR119–AMPK通路的激活作用；并通过分子对接和分子动力学模拟分析LPC 18:2与GPR119的相互作用。

HMFS改善肥胖小鼠代谢表型

研究发现，HMFS干预显著减轻了HFD诱导的体重增加、肝脏重量和皮下脂肪堆积，并改善了口服葡萄糖耐量。血清和肝脏生化指标显示，HMFS降低了甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）水平和肝酶（ALT、AST）活性，组织学分析表明HMFS有效缓解了肝脏脂肪变性和脂肪细胞肥大。

HMFS重塑肝脏和血清脂质谱

脂质组学分析显示，HMFS显著降低了肝脏和血清中TAG的水平，同时富集了甘油磷脂。层次聚类将肝脏脂质分为三个簇，其中簇1（以TAG为主）在HFD小鼠中显著上调，而簇3（富含甘油磷脂）在HMFS干预组中明显升高。这表明HMFS将脂质流向从TAG储存转向了甘油磷脂合成。

LPC 18:2被鉴定为HMFS干预的关键生物标志物

正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）和维恩图分析共同识别出LPC 18:2是唯一在肝脏和血清中均被HMFS显著富集的脂质物种。HFD显著降低了肝脏LPC 18:2水平，而HMFS干预则部分恢复了其含量，并显著提高了血清中的LPC 18:2水平。

HMFS激活TAG→PC/LPC转化酶系

在分子机制上，HMFS上调了脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）、胆碱/乙醇胺磷酸转移酶1（CEPT1）和磷脂酶A₂（PLA₂）的mRNA和蛋白表达。这一协同上调促进了肝脏TAG水解、磷脂酰胆碱（PC）合成以及PC向LPC的转化，从而解释了TAG减少和LPC 18:2积累的现象。

LPC 18:2在体外激活GPR119–AMPK信号通路

在PA/OA诱导的脂肪变性HepG2细胞中，LPC 18:2处理显著降低了细胞内TG积累和转氨酶活性，效果与GPR119原型激动剂2-油酰甘油（2-OG）相当。LPC 18:2恢复了GPR119表达，增强了AMPKα磷酸化，上调了过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1α（PGC-1α），同时抑制了固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）和脂肪酸合酶（FASN）的表达。

HMFS在体内激活肝脏GPR119–AMPK轴

动物实验进一步验证，HMFS干预显著提高了肝脏GPR119的mRNA和蛋白水平，增强了AMPKα磷酸化，并调控了下游脂代谢相关基因的表达，即促进PPARα介导的脂肪酸氧化，抑制SREBP-1c依赖的脂质新生。

LPC 18:2与GPR119稳定结合并诱导其激活构象

分子对接和动力学模拟表明，LPC 18:2可稳定结合于GPR119的经典脂质口袋，结合自由能为-252.1±19.8 kJ mol^-1。200纳秒的模拟显示，LPC 18:2诱导了跨膜螺旋6（TM6）的外移和TRP238的构象变化，这些都是GPR119激活的特征性结构改变。

相关性分析强化LPC 18:2的核心地位

Spearman相关性分析显示，血清和肝脏LPC 18:2水平与肥胖和NAFLD标志物（如体重、肝TG、ALT/AST）呈负相关，而与有益代谢指标（如HDL-C、GPR119表达、p-AMPK、PPARα）呈正相关。网络分析进一步将LPC 18:2定位为连接脂质组重塑、信号通路激活和表型改善的核心节点。

本研究通过多维度实验证实，HMFS通过其独特的结构化TAG架构，在消化过程中促进LPC 18:2的生成。LPC 18:2作为内源性GPR119激动剂，激活肝脏GPR119–AMPK信号轴，进而重编程脂质代谢，从脂质储存转向氧化分解，最终缓解饮食诱导的肥胖和NAFLD。这一发现不仅阐明了HMFS改善代谢健康的新机制，也为开发基于结构化脂质的营养干预策略提供了重要理论依据，为应对肥胖及其相关代谢性疾病提供了新的思路。