《Journal of Advanced Research》：In silico transcriptome-based drug screening identifies celastrol as a multi-species therapeutic agent against aging-related sarcopenia and mitochondrial dysfunction
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本研究针对老年少肌症缺乏有效药物的临床困境，通过计算生物学筛选发现天然化合物雷公藤红素可模拟PGC-1α过表达和运动干预的基因表达谱。实验证实其能增强肌细胞分化、改善线粒体功能，并在蠕虫和小鼠模型中延缓肌肉衰老、延长健康寿命。该研究为开发抗衰老相关肌肉衰退的靶向疗法提供了新策略。
随着全球人口老龄化加剧，衰老相关的少肌症（sarcopenia）已成为严峻的公共卫生挑战。少肌症表现为进行性骨骼肌质量与功能丧失，直接导致老年人活动能力下降、代谢紊乱和生活质量恶化。尽管运动被证实可通过激活PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）依赖的线粒体生物合成来延缓肌肉衰老，但许多老年人因身体衰弱无法坚持规律锻炼。因此，开发能模拟运动益处的药物干预策略迫在眉睫。
发表于《Journal of Advanced Research》的这项研究，通过创新性的计算生物学方法结合多物种实验验证，发现中药雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. F.）提取物雷公藤红素（celastrol）具有显著抗肌肉衰老潜力。研究人员首先通过分析线虫、小鼠和人类不同年龄阶段的肌肉转录组数据，发现线粒体功能衰退是跨物种肌肉衰老的共同特征。随后利用 Connectivity Map（CMap）数据库进行药物筛选，雷公藤红素因其与PGC-1α过表达和运动干预高度相似的基因调控特征脱颖而出。
研究团队通过体外细胞实验、线虫寿命分析以及小鼠模型，系统验证了雷公藤红素的作用。关键技术包括基因集富集分析（GSEA）、跨物种转录组比对、siRNA基因敲低、线粒体膜电位检测、免疫印迹和透射电镜超微结构观察等。其中人类肌肉活检数据来自 Gene Expression Omnibus（GEO）公共数据库，加速衰老小鼠模型通过D-半乳糖（D-gal）诱导构建。
结果
1. 线粒体稳态在跨物种衰老肌肉中受损
转录组分析显示，衰老过程中线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）、三羧酸循环（TCA cycle）等通路基因表达普遍下调，小鼠实验进一步证实衰老肌肉中PGC-1α蛋白及线粒体复合物I-V亚基表达降低。
2. PGC-1α过表达恢复老年小鼠肌肉线粒体功能
在老年小鼠肌肉中特异性过表达PGC-1α可逆转年龄相关的线粒体基因表达下降，并抑制细胞衰老相关通路。
3. 计算药物筛选识别模拟PGC-1α表达谱的化合物
通过CMap分析PGC-1α过表达和运动干预的基因签名，雷公藤红素在多个筛选中均位列榜首，其富集评分超过95。
4. 雷公藤红素增强体外和体内肌生成分化及线粒体功能
在C2C12成肌细胞中，雷公藤红素剂量依赖性地促进肌球蛋白重链（MyHC）表达和线粒体膜电位恢复，且该作用依赖PGC-1α激活。年轻小鼠经雷公藤红素干预后，肌纤维横截面积和握力显著增加，且未出现肝肾功能损伤。
5. 雷公藤红素延长线虫寿命及健康寿命
10 μM雷公藤红素处理使线虫平均寿命延长27.6%，同时减少脂褐素沉积和活性氧（ROS）积累，改善运动能力。
6. 雷公藤红素改善线虫肌肉衰退及线粒体功能障碍
在表达肌球蛋白GFP的线虫中，雷公藤红素延缓了衰老导致的肌节结构紊乱，并恢复线粒体网络形态和膜电位。
7. 雷公藤红素改善加速衰老小鼠肌肉功能及肌生成分化
D-gal诱导的衰老小鼠经雷公藤红素治疗后，肌肉质量/体重比、握力及氧化应激指标均改善，胶原沉积减少。
8. 雷公藤红素逆转加速衰老小鼠线粒体转录谱及生物能学
RNA-seq显示雷公藤红素调控294个与肌肉收缩、OXPHOS相关的基因，电镜观察发现其有效修复线粒体嵴结构异常。
结论与讨论
本研究通过跨物种转录组学与计算药理学相结合的策略，首次系统阐明雷公藤红素通过激活PGC-1α介导的线粒体生物合成和氧化代谢，模拟运动对肌肉衰老的保护作用。其在蠕虫、小鼠等多个模型中均展现出改善肌肉质量和功能的潜力，且治疗剂量下未观察到明显毒性。该研究不仅为少肌症提供了新型候选药物，也凸显了传统中药成分在抗衰老研究中的价值。未来需进一步探索雷公藤红素在大型哺乳动物中的疗效及长期用药安全性，推动其向临床转化。
