《Journal of Advanced Research》：Neural – adipose crosstalk: Shared genetic architecture of visceral fat and neuropsychiatric disorders
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本研究针对内脏脂肪组织(VAT)与神经精神疾病(NPDs)共病的遗传机制不明确问题，通过大规模GWAS分析揭示了681个共享风险位点，发现下丘脑-突触轴心调控通路，并鉴定出HTR1A靶向药物和钙通道阻滞剂作为潜在治疗策略，为肥胖共病NPDs的精准干预提供了新靶点。
当我们谈论肥胖与心理健康的关系时，往往聚焦于生活方式或社会心理因素，但最新科学研究发现，这种关联可能深植于我们的基因层面。随着全球肥胖患病率持续攀升，神经精神疾病(NPDs)的负担也日益加重，两者共病现象愈发常见。传统研究多基于体质指数(BMI)指标，但BMI无法区分内脏脂肪与皮下脂肪的生物学差异，而内脏脂肪组织(VAT)才是真正影响代谢健康的关键因素。尽管VAT和NPDs都表现出高度遗传性，但它们的共享遗传基础始终是个未解之谜。
发表在《Journal of Advanced Research》的这项研究首次系统揭示了VAT与10种神经精神特征（包括9种NPDs和认知功能）之间的遗传对话。研究团队通过整合大规模全基因组关联研究(GWAS)数据，运用多种先进的遗传分析方法，描绘了大脑-脂肪组织相互作用的遗传蓝图。
研究人员主要采用了六大关键技术方法：基于连锁不平衡评分回归(LDSC)的遗传相关性分析、利用高斯因果混合模型(MiXeR)的多基因重叠评估、结合条件错误发现率(conjFDR)的多效性位点检测、贝叶斯共定位分析(coloc)、转录组关联研究(TWAS)以及双向双样本孟德尔随机化(MR)分析。所有分析均基于欧洲人群的公开GWAS汇总统计数据，样本量从数万至数百万不等。
遗传相关性分析与多基因重叠
研究发现VAT与六种NPDs存在显著遗传相关性：与注意缺陷多动障碍(ADHD)和创伤后应激障碍(PTSD)呈正相关(rg分别达0.40和0.35)，而与神经性厌食症(AN)、认知功能、精神分裂症(SCZ)和帕金森病(PD)呈负相关。MiXeR分析显示超过一半的VAT相关变异也与这些疾病共享，表明存在广泛的多基因重叠。
多效性与共定位分析
通过conjFDR分析鉴定出681个独立基因组风险位点，其中74个为新型多效性单核苷酸多态性(SNPs)。共定位分析发现19个位点存在共享因果变异，包括KDM4A、NPAS3、KCNH5等基因座。这些位点主要富集在下丘脑及相关脑区，涉及脂质代谢、神经发育和突触可塑性等生物学过程。
转录组关联研究
TWAS分析在11个心血管和神经系统组织中识别出43个多效性基因，其中NUCKS1、MED27、LMF1和YWHAB四个基因是VAT与NPDs关联的新候选因果基因。这些基因在脑皮质、小脑等神经组织中特异性表达。
通路、组织与表型特异性
基因本体(GO)分析揭示了与神经和生长系统相关的生物学通路，包括突触组织调控、化学突触传递、神经元投射形态发生等。组织富集分析显示下丘脑及其连接区域（杏仁核、海马体、伏隔核等）表达最为显著。表型富集分析进一步将这些基因与胼胝体发育不全等神经系统异常相关联。
药物靶点发现
基因组驱动药物发现分析指出，靶向5-HT1A受体的药物（如伏硫西汀）和钙通道阻滞剂（如靶向CACNA1C）是治疗肥胖共病NPDs的潜在策略。这些药物通过调节下丘脑功能，影响神经内分泌和突触可塑性。
因果推断与个体风险预测
双向MR分析证实了VAT与NPDs之间的因果关系：VAT对ADHD和PTSD具有正向因果效应，而对AN、认知功能和PD具有负向因果效应。反向MR显示ADHD对VAT有正向因果作用，AN和认知功能对VAT有负向作用。个体水平的多基因风险评分(PRS)分析在UK Biobank队列中验证了这些关联。
研究结论与讨论部分强调，这些发现首次系统揭示了VAT与NPDs之间的共享遗传架构，证实了下丘脑-突触机制在脑-脂肪组织对话中的核心作用。不同于以往基于BMI的研究，该研究直接聚焦于内脏脂肪，发现了74个新型多效性位点和多个候选因果基因。特别值得注意的是，研究揭示了方向依赖性的多效性模式：一致关联的基因主要富集于突触组织和钙信号通路，而不一致关联的基因则涉及细胞粘附、RNA代谢和免疫炎症通路。
这项研究的重要意义在于将肥胖与神经精神疾病的关联从表象深入到了分子机制层面，为理解这些复杂疾病的共病机制提供了遗传学证据。发现的药物靶点为开发针对肥胖共病NPDs的新型疗法指明了方向，特别是5-HT1A靶向药物和钙通道调节剂可能通过调节下丘脑功能发挥双重疗效。未来研究需要进一步验证这些靶点在不同人群中的适用性，并深入探索其分子调控机制。
