《Journal of the Neurological Sciences》：Plasma neurofilament light chain in pediatric hereditary spastic paraplegia
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本研究首次系统评估儿童遗传性痉挛性截瘫（HSP）中血浆神经丝轻链（pNfL）水平与遗传背景、疾病持续时间、GMFCS分级及临床表型复杂性的相关性。结果显示，基因未解明HSP患者pNfL水平较低，疾病持续时间短及复杂性HSP患者pNfL呈上升趋势，但基线水平与纯/复杂型、SPG亚型间无显著差异。纵向评估显示NfL水平在9个月内稳定。建议扩大样本量和长期随访以验证其临床应用价值。
Jacopo Sartorelli|Sara Petrillo|Giacomo De Luca|Irene Mizzoni|Gessica Vasco|Viola Ceccatelli|Andrea Sancesario|Lorena Travaglini|Adele D'Amico|Enrico Bertini|Fiorella Piemonte|Francesco Nicita
意大利罗马00165，IRCCS Bambino Gesù儿童医院肌肉与神经退行性疾病科
摘要
背景
血浆神经丝轻链（pNfL）作为多种神经系统疾病（包括遗传性痉挛性截瘫HSPs）中轴突损伤的生物标志物，正受到越来越多的研究关注。目前，针对儿童HSPs的研究还非常有限。
方法
对40名患有已明确遗传原因或尚未明确遗传原因的HSPs的儿童（年龄<18岁）进行了血浆NfL水平的检测。其中31名患者还接受了纵向NfL评估，以探讨pNfL与疾病特异性或非特异性特征之间的潜在关联。
结果
入组时中位年龄为11.53岁，疾病中位持续时间为9年，中位NfL水平为8.5 pg/mL。在基线时，不同类型的HSPs（SPG与非SPG）、GMFCS分级、纯型与复杂型（后者有统计学上不显著的升高）以及早期发病与儿童期发病形式之间的NfL水平无显著差异。疾病持续时间较短的患者的NfL水平较高。尚未明确遗传原因的个体的NfL水平低于已明确遗传原因的个体。血浆NfL的水平随年龄增长呈现类似的趋势，但在年幼的儿童中可能有所升高。在9个月的纵向评估期间，未观察到显著差异。
结论
本研究是首次专注于儿童HSPs的探讨pNfL实用性的研究。结果显示，NfL水平在复杂型、年轻患者以及疾病持续时间较短的患者中呈现升高趋势。尚未明确遗传原因的个体的NfL水平较低。需要更大规模、更长期的研究来进一步确定NfL作为儿童HSPs临床相关生物标志物的有效性。
引言
神经丝是一种直径为10纳米的中间蛋白质，与微管（约25纳米）和微丝（7纳米）共同构成神经细胞骨架。它们在轴突中尤为丰富，对轴突的径向生长、维持直径以及电信号的传递至关重要。中枢神经系统（CNS）的神经丝是由四种亚单位组成的异聚体：重链（200 kDa）、中链（150 kDa）和轻链（70 kDa）多肽以及α-连接蛋白。在外周神经系统中，α-连接蛋白被peripherin取代[1]。神经丝轻链（NfL）已被提出作为多种遗传性或获得性神经系统疾病中神经元轴突损伤和退化的临床相关生物标志物[2-24]。
遗传性痉挛性截瘫（HSPs）是一类具有广泛遗传和临床变异性的神经退行性疾病[25]。从临床角度来看，进行性痉挛和下肢无力是纯型（pHSPs）和复杂型（cHSPs）的共同特征，后者还伴有锥体综合征及其他多种可能的神经系统症状（如智力障碍、癫痫、小脑和/或锥体外系症状、神经病变等）。截至目前，已有超过90个致病基因被列入在线孟德尔遗传数据库OMIM（最新更新至2025年8月，共SPG1–93种），约50%的诊断率反映了其广泛的遗传异质性及尚未被充分认识的背景[25]。皮质脊髓束的远端轴突退化是HSPs的病理生理特征，这与多种过程的变化有关，包括氧化应激、线粒体功能障碍、轴突运输、自噬、脂质代谢、DNA修复和核苷酸代谢、内体膜运输以及内质网膜的重塑[26]。
关于HSPs，一些研究（主要集中在成人发病形式，如SPG4和其他罕见亚型如AP-4和ALS2相关HSPs [6, 10, 21, 23, 27]）探讨了NfL值可能高于健康人群的情况及其与疾病严重程度的潜在关联。本文报告了从患有明确或未明确遗传原因的儿童患者中获取的血浆NfL（pNfL）测量数据，旨在探讨NfL水平与疾病特异性（如遗传背景、疾病持续时间、GMFCS分级、纯型与复杂型、先天性发病与儿童期发病形式）或非特异性特征（年龄、性别）之间的关联。其中31名患者还接受了纵向NfL评估。
患者选择标准
患者的选择依据以下标准：(1) NfL检测时的年龄在18岁以下；(2) 临床表型符合纯型或复杂型HSP综合征。具体而言，纯型患者应表现出无力、痉挛、足底伸展反应以及深腱反射亢进等症状，可能伴有膀胱高张和下肢感觉障碍等
结果
共有40名患者参与研究，年龄在1.4至18岁之间（中位年龄11.53岁），疾病发病中位时间为1.67岁，症状出现后的疾病中位持续时间为9年。人口统计特征详见表1。
SPG组包括20名患者：SPG3A型4例，SPG4型3例，SPG6型、SPG11型、SPG15型、SPG18型、SPG20型、SPG30型、SPG39型、SPG46型、SPG47型、SPG54型、SPG56型、SPG80型和SPG83型各1例。非SPG组包括8名患者
讨论
多项近期研究指出，NfL作为生物标志物在成人和儿童急性或慢性神经系统疾病患者中具有临床应用价值[22]。值得注意的是，血清和血浆中的NfL浓度存在显著差异，血浆中的NfL水平通常低20%左右[28, 29]，并且不同分析平台之间的结果也可能有所不同（例如，本研究中使用的Ella平台可能产生较高的NfL估计值[30, 31]。
结论
这项探索性研究表明，NfL可能是儿童期发病HSPs中轴突损伤的潜在外周生物标志物。其水平在遗传原因明确的病例中可能略有升高，在复杂型、年轻患者以及疾病持续时间较短的患者中呈现升高趋势。尽管NfL的鉴别能力有限，但其临床应用价值仍需通过更大规模、更长期的随访研究来进一步验证。
作者贡献声明
Jacopo Sartorelli：撰写初稿、方法设计、实验实施、数据分析。
Sara Petrillo：撰写修订稿、数据分析。实验实施、数据分析。
实验实施、数据分析。
实验实施、数据分析。
实验实施、数据分析。
实验实施、数据分析。
Lorena Travaglini：实验实施、数据分析。
Adele D'Amico：撰写修订稿
伦理声明
当地伦理委员会批准编号：3002_OPBG_2022；批准日期：2023年2月24日。该论文已获我们机构批准发表（批准编号RAP-2024_002）。患者家长已签署书面知情同意书，同意进行基因分析和参与研究。
资金支持
本研究得到了意大利卫生部的“当前研究资金”支持。
利益冲突声明
作者声明本文的发表不存在利益冲突。
致谢
F.N.和E.B是欧洲罕见神经系统疾病参考网络的成员——项目编号739510。
