《The FEBS Journal》：ADAMTS proteases in extracellular vesicles: emerging mediators of extracellular matrix dynamics and disease progression
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这篇综述系统探讨了ADAMTS蛋白酶家族通过细胞外囊泡（EVs）介导细胞外基质（ECM）重塑的作用机制。文章重点分析了EVs作为蛋白酶运输载体在癌症、血管疾病及组织再生等病理生理过程中的功能，揭示了ADAMTS与VCAN、ACAN、THBS1等底物在EVs中的共定位现象，为理解空间受限的ECM调控提供了新视角。
细胞外囊泡（EVs）作为细胞间通讯的关键介质，其携带的复杂货物中包含细胞外基质（ECM）成分及相关调节因子。其中，ADAMTS（含血小板反应蛋白基序的解整合素样金属蛋白酶）家族因其在病理环境（如癌症、血管疾病和组织再生）中协调精确ECM重塑事件的能力而成为新兴的关键调节因子。
ADAMTS蛋白酶与EVs cargo的关联
研究表明，多种ADAMTS蛋白酶成员存在于EV群体中，提示EVs可能作为旁分泌递送和局部蛋白水解活性的载体。尽管EVs中蛋白酶的研究多集中于MMPs（基质金属蛋白酶），但ADAMTS家族在此背景下的研究仍相对不足。值得注意的是，许多ADAMTS底物在不同生理病理背景下持续存在于这些结构中，但探讨它们在EVs中共存的研究也十分稀缺。
蛋白聚糖酶及其底物在EVs cargo中的表现
ADAMTS蛋白聚糖酶是EVs研究中最为深入的亚群。ADAMTS1、ADAMTS4、ADAMTS5等成员在癌细胞系、非癌细胞和体液来源的EVs中均有检测。特别值得注意的是，sEVs（小细胞外囊泡）中ADAMTS1和ADAMTS15的选择性富集提示囊泡亚型特异性作用。重要底物如聚集蛋白聚糖（ACAN）、多功能蛋白聚糖（VCAN）和血小板反应蛋白（THBS1/THBS2）在EVs中的频繁出现，与ADAMTS蛋白酶形成潜在的功能轴。
前胶原N-蛋白肽酶及其底物的特殊分布
ADAMTS2、3、14作为前胶原N-末端前肽切割酶，在EVs中的证据较为有限。虽然ADAMTS3在生理条件下被发现选择性包装入EVs，但全长纤维性前胶原在EVs cargo中的罕见性提出了概念性挑战。EVs可能通过运输加工中间体或调节辅因子来参与胶原代谢。
血管性血友病因子切割蛋白酶与VWF的共定位
ADAMTS13和其底物VWF（血管性血友病因子）在EVs中的独立检测已有报道，但它们在健康场景中的共现仅见于血浆来源的囊泡。肿瘤来源EVs中VWF水平的升高与血管生成和转移增强相关，暗示EV相关VWF在肿瘤进展中的作用。
软骨寡聚基质蛋白蛋白酶与COMP的潜在关联
ADAMTS7和ADAMTS12对COMP（软骨寡聚基质蛋白）的特异性使其在肌肉骨骼和心血管病理中具有独特意义。虽然COMP在EVs中的检测比其蛋白酶更为持续，但它们在骨关节炎患者sEVs中的特异性富集提示其在软骨退化中的可能作用。
ADAMTS-底物轴的机制与功能模型
EVs通过三种潜在场景调控ADAMTS-底物轴：蛋白酶与底物共包装模型实现局部ECM加工；仅含蛋白酶的EVs进行旁分泌ECM靶向；以及仅含底物的EVs作为ECM储备库。这些模型共同说明EVs可作为模块化ECM编辑单元，通过空间和时间控制机制影响微环境动态。
治疗潜力与生物标志物前景
EV相关ADAMTS蛋白酶在生物标志物发现和治疗创新方面展现出潜力。肿瘤来源EVs中的ECM相关特征（如VCAN和THBS2）已成为亚型特异性标志物。然而，EV异质性、分离方法对蛋白酶活性的影响以及 cargo 分选机制等挑战仍需解决。操纵EV介导的ADAMTS传递可能代表新的治疗策略，但这需要更深入的机制理解和稳健的体内模型验证。
通过揭示EVs作为ADAMTS蛋白酶功能载体的新作用，该研究为理解ECM动态调控提供了创新视角，为疾病诊断和治疗策略开发奠定了重要基础。
