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本文系统综述了星形胶质细胞、小胶质细胞、雪旺细胞、卫星胶质细胞、巨噬细胞和肥大细胞等非神经元细胞在偏头痛病理机制中的作用，重点探讨了它们与皮质扩散性抑制（CSD）、三叉神经血管系统激活及痛觉敏化的关联。文章指出CGRP（降钙素基因相关肽）、PACAP（垂体腺苷酸环化酶激活肽）等现有治疗靶点可能通过调控非神经元细胞发挥作用，并展望了单克隆抗体（如抗PAR2抗体）、纳米颗粒、腺相关病毒载体等新型治疗策略的应用前景。
非神经元靶点在偏头痛治疗中的潜力
偏头痛作为一种复杂的神经系统疾病，其病理机制不仅涉及神经元异常，近年研究发现星形胶质细胞、小胶质细胞、雪旺细胞、卫星胶质细胞、巨噬细胞和肥大细胞等非神经元细胞也深度参与其中。这些细胞通过调控神经炎症、离子平衡和痛觉传递等过程，成为潜在的治疗突破口。
星形胶质细胞：多重机制的调控枢纽
作为中枢神经系统最丰富的胶质细胞，星形胶质细胞通过水通道蛋白4（AQP4）维持glymphatic系统功能，清除脑内代谢废物。临床研究发现偏头痛患者血清中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平升高，提示星形胶质细胞激活。在家族性偏瘫型偏头痛2型（FHM2）中，ATP1A2基因突变导致Na+/K+ATP酶功能异常，影响钾离子和谷氨酸清除。实验表明星形胶质细胞表达CGRP受体，CGRP可诱导其细胞内钙离子升高并引发机械性痛觉过敏，而CGRP拮抗剂能逆转该现象。此外，星形胶质细胞还参与PACAP信号通路，并表达大麻素CB1受体，为内源性大麻素系统调控提供可能。
小胶质细胞：神经免疫的跨界者
这类脑内免疫细胞通过嘌呤受体（P2X4R、P2Y12R等）、Toll样受体（TLR2/4）和吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）等分子调控CSD易感性和口面部痛觉过敏。虽然小胶质细胞不直接产生CGRP，但CGRP可通过表观遗传机制调控其活性。值得注意的是，米诺环素和罗沙司他可通过抑制小胶质细胞活化，有效减轻啮齿类动物的CSD和痛觉超敏。
周围神经胶质细胞：疼痛信号的放大器
雪旺细胞通过CGRP-cAMP-NO-TRPA1-ROS正反馈环路参与外周机械性痛觉异常。卫星胶质细胞（SGCs）作为三叉神经节中的"神经元-胶质单元"，表达CGRP和PACAP受体。研究表明神经元释放的CGRP可诱导SGCs产生一氧化氮（NO）和IL-1β，进而通过N型钙通道增强神经元CGRP表达，形成疼痛循环。
免疫细胞：神经炎症的推动者
巨噬细胞通过CCL2-CCR2信号通路促进三叉神经元敏化，并可能被内源性大麻素（如AEA和2-AG）调控向抗炎表型转化。肥大细胞则通过类胰蛋白酶激活PAR2受体，与三叉神经末梢形成正反馈环路。目前抗PAR2单克隆抗体（如MEDI0618）已进入二期临床试验，在动物模型中展现出抑制皮肤异常性疼痛的效果。
挑战与前景
非神经元细胞的高度异质性和物种间差异为靶向治疗带来挑战。但腺相关病毒（AAV）载体、纳米颗粒递送系统和细胞替代疗法等新技术，为精准调控特定细胞功能提供新思路。未来需结合单细胞转录组学等技术，进一步阐明非神经元细胞在偏头痛中的动态变化，推动超越神经元中心范式的新型治疗策略发展。
