《Pharmacological Reviews》：Regenerative Therapeutics for Chronic Obstructive Pulmonary Disease
编辑推荐：
本综述系统阐述了慢性阻塞性肺疾病（COPD）中肺泡结构破坏与修复失衡的病理机制，重点聚焦于肺泡生态位（包括上皮细胞、间充质细胞、免疫细胞及细胞外基质）在再生过程中的核心作用。文章深入探讨了以WNT/β-catenin、FGF、BMP等关键信号通路为靶点的多种再生治疗策略（如小分子药物、细胞疗法、细胞外囊泡等）的最新研究进展，并分析了其临床转化的挑战与前景，为开发能够逆转COPD肺部损伤的疾病修饰疗法提供了重要见解。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的常见、可预防和可治疗的疾病。其病理基础包括小气道疾病（阻塞性细支气管炎）和肺实质破坏（肺气肿），导致气体陷闭和进行性气流受限。COPD的一个核心病理生理特征是肺泡的进行性破坏和修复失败。与通常具有强大再生能力的器官（如肝脏）不同，成人肺的再生能力有限，而在COPD中，这种本已有限的再生能力进一步受损。理解COPD中肺泡再生失败的机制，并开发旨在促进修复和再生的治疗策略，是当前研究的前沿领域。
肺泡再生与生态位
健康的肺拥有一个复杂的“生态位”，由多种细胞类型（上皮细胞、间充质细胞、内皮细胞、免疫细胞）和细胞外基质（ECM）组成，它们共同协作以维持组织稳态并在损伤后启动修复。肺泡区的主要上皮祖细胞是肺泡2型上皮细胞（AT2），它们能够自我更新并分化为负责气体交换的肺泡1型上皮细胞（AT1）。然而，在COPD中，慢性的微环境改变，如持续炎症、氧化应激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡以及细胞衰老，共同破坏了这一生态位，损害了AT2细胞的祖细胞功能，导致肺泡结构无法有效修复。
针对再生失败的药理学策略
鉴于COPD中再生过程的失调，再生药理学旨在通过药理学手段重新激活或增强内源性修复机制。这些策略主要围绕几个核心方面：
- •
靶向关键信号通路：多条在肺发育和修复中至关重要的信号通路在COPD中失调。例如，WNT/β-catenin通路对于AT2细胞的维持和增殖至关重要，但其信号在COPD肺中减弱。因此，激活该通路（如使用GSK-3β抑制剂）已成为一个有前景的策略。类似地，成纤维细胞生长因子（FGFs），特别是FGF10和FGF7（KGF），以及肝细胞生长因子（HGF），是肺泡上皮细胞强大的促有丝分裂和生存因子，其表达或功能在COPD中可能受损。骨形态发生蛋白（BMPs）和视黄酸（RA）信号也在肺泡稳态中发挥作用，靶向这些通路（如使用BMP6或RA类似物）在临床前模型中显示出再生潜力。
- •
清除衰老细胞（Senolytics）或调节其表型（Senomorphics）：细胞衰老是COPD的一个显著特征。衰老细胞积累并分泌一系列促炎和基质降解因子，称为衰老相关分泌表型（SASP），从而破坏组织微环境并抑制再生。使用senolytics（如达沙替尼+槲皮素，Navitoclax）选择性地清除这些衰老细胞，或使用senomorphics（如雷帕霉素，Metformin）调节其有害的SASP，可以改善临床前COPD模型中的肺功能和组织结构。
- •
调节免疫微环境：慢性炎症是COPD的标志。特定的免疫信号，例如通过淋巴毒素β受体（LTβR）的信号，不仅驱动炎症，还能直接抑制上皮祖细胞中的WNT/β-catenin信号。抑制LTβR信号在临床前模型中既能减轻炎症又能促进肺泡再生，突出了免疫调节在再生治疗中的重要性。
- •
细胞疗法和基于细胞的产物：基于细胞的治疗，特别是间充质干细胞（MSCs）或其分泌组（包括细胞外囊泡EVs），因其免疫调节和营养（支持组织）特性而被广泛研究。MSCs可通过旁分泌机制减轻炎症、减少细胞死亡并促进内皮和上皮修复。EVs是纳米级的囊泡，可携带蛋白质、脂质和核酸等生物活性物质，作为细胞间通讯的介质，具有较低的免疫原性和肿瘤形成风险，是一种有吸引力的无细胞治疗选择。此外，移植肺泡上皮祖细胞（如P63+基底细胞或AT2细胞）以直接补充受损上皮的疗法也正在探索中。
- •
其他策略：还包括抑制导致ECM降解的蛋白酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂）、使用富含血小板的血浆（PRP）提供多种生长因子以及靶向特定受体（如激活α7烟碱型乙酰胆碱受体具有抗炎作用）等。
挑战与未来方向
尽管临床前研究结果令人鼓舞，但将再生疗法转化为COPD患者的有效治疗仍面临巨大挑战。COPD具有高度的异质性，意味着不同患者的疾病驱动机制可能不同，需要个性化的治疗策略。确定最可能从特定再生疗法中受益的患者群体至关重要。此外，如何准确评估再生疗法的效果也是一大难题。传统的肺功能指标（如FEV1）下降缓慢，需要长时间、大规模的临床试验才能观察到疾病修饰效应。开发能够敏感反映组织结构修复的生物标志物或影像学指标是未来的重点。药物的递送方式（如口服、静脉注射或吸入）和制剂稳定性（特别是对于蛋白质、EVs等生物制剂）也需要优化。最后，COPD急性加重期是肺功能加速下降的关键事件，也可能为再生干预提供了一个独特的“机会窗口”，在此期间进行治疗可能事半功倍。
结论
再生药理学为COPD的治疗带来了新的希望，其目标从单纯控制症状转向逆转或修复已受损的肺组织结构。通过针对肺泡生态位中的关键信号通路、清除有害的衰老细胞或利用细胞及其产物的再生潜能，多种策略正在涌现。虽然从实验室到临床的转化之路充满挑战，但随着对COPD病理机制理解的深入以及生物技术的进步，开发出能够真正改变COPD病程的再生疗法正逐渐成为可能。
