《Clinical Cancer Research》：Cergutuzumab Amunaleukin in Combination with Atezolizumab in Patients with Carcinoembryonic Antigen–Positive Advanced/Metastatic Solid Tumors
Open Access
编辑推荐：
本文报道了Cergutuzumab Amunaleukin（CA，一种靶向癌胚抗原（CEA）的IL2变体（IL2v）免疫细胞因子）联合PD-L1抑制剂Atezolizumab治疗晚期/转移性CEA阳性实体瘤的首次人体Ib期研究。结果表明，联合治疗方案安全性可控，可显著扩增外周血NK细胞和CD8+T细胞（不扩增Tregs），并诱导全身免疫激活标志物（如sCD25、CRP）升高；但抗肿瘤活性有限（总缓解率13.5%），且多数患者产生抗药抗体（ADA）可能影响药物暴露。研究为CEA靶向免疫联合治疗提供了重要药理学依据。
Abstract
Cergutuzumab Amunaleukin（CA）是一种免疫细胞因子，由靶向癌胚抗原（CEA）的抗体与白介素2（IL2）变体（IL2v，经改造避免结合CD25从而不刺激调节性T细胞（Treg））融合而成。这项Ib期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究（NCT02350673）评估了CA联合Atezolizumab在晚期/转移性CEA阳性实体瘤患者中的安全性、活性、药代动力学和药效学。
Patients and Methods
患者接受不同剂量方案：每2周递增CA剂量（6–20/25 mg）联合固定剂量Atezolizumab（840 mg），或每周递增CA剂量（10–15/20 mg）联合每3周固定剂量Atezolizumab（1,200 mg）。主要研究目标包括确定最大耐受剂量（MTD）、推荐扩展剂量（RDE）和安全性。
Results
共69例患者入组，其中24例接受每2周方案，45例接受每周/每3周方案。5例患者在接受治疗前使用Obinutuzumab以研究抗药抗体（ADA）的预防。未确定MTD；CA联合Atezolizumab的RDE为每周15 mg或每2周20 mg。安全性特征与CA单药及Atezolizumab为基础的治疗方案一致。联合用药未改变CA的药代动力学特征，治疗可诱导外周血T细胞和NK细胞增殖（无Treg扩增）。药效学标志物（C反应蛋白（CRP）、淋巴细胞、sCD25、细胞因子）升高提示免疫激活，但抗肿瘤活性有限（每周/每3周方案的总缓解率（ORR）为13.5%）。
Conclusions
CA联合Atezolizumab的安全性可控，药效学效应显著，但抗肿瘤活性有限。
Introduction
免疫检查点抑制剂（ICI）如PD-1/PD-L1抑制剂已成为多种实体瘤的标准治疗，但仅对部分患者有效，可能因肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制信号导致。免疫细胞因子通过将细胞因子与肿瘤特异性抗体融合，可支持免疫激活。CA被设计用于克服野生型IL2（如Aldesleukin）的局限性，通过降低CD25结合力，优先扩增细胞毒性T细胞而非Tregs。临床前研究显示，CA单药可上调PD-L1，提示适应性耐药机制，而CA与抗PD-L1抗体（如Atezolizumab）联用具有协同作用。
Patients and Methods
研究纳入≥18岁、ECOG PS 0-1、标准治疗失败或不耐受的CEA阳性晚期/转移性实体瘤患者。CEA阳性定义为≥20%肿瘤细胞膜染色强度≥中度（IHC检测）。研究分为剂量递增（部分I）和剂量扩展（部分II）两个部分，主要评估安全性、MTD、RDE、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。
Study design and treatment
开放标签、多中心Ib期试验，采用改良的连续重评估法进行剂量递增。患者接受CA联合Atezolizumab静脉给药，直至失去临床获益、出现不可耐受毒性或撤回同意。所有患者基线及治疗期间接受胸部X线监测肺毒性。
Patients
患者基线特征在每2周方案和每周/每3周方案间基本均衡。最常见肿瘤类型为胰腺癌（35.9%）、非小细胞肺癌（NSCLC，34.4%）和结直肠癌（21.9%）。78.1%的患者为ICI初治。
Study objectives and assessments
主要目标为安全性和MTD/RDE；次要目标包括药代动力学、药效学和抗肿瘤活性（ORR、DCR、PFS）。药效学评估包括外周血免疫细胞计数（流式细胞术）、血清标志物（sCD25、细胞因子）及肿瘤组织免疫细胞浸润（IHC）。
Results
安全性 ：所有患者均发生至少1例不良事件（AE），最常见AE为发热（73.9%）、寒战（46.4%）、疲劳（44.9%）等。3例剂量限制性毒性（DLT）分别为4级毛细血管渗漏综合征（CLS）、3级血胆红素升高和3级γ-谷氨酰转移酶升高。62.3%患者发生≥3级治疗相关AE，5.8%因AE终止治疗。联合方案未出现新的安全信号。
抗肿瘤活性 ：排除Obinutuzumab预处理患者后，58例患者可评估疗效。每2周方案ORR为4.8%（1例完全缓解（CR）），每周/每3周方案ORR为13.5%（5例部分缓解（PR））。疾病控制率（DCR）分别为14.3%和32.4%。7例患者肿瘤缩小持续≥6个月，其中1例胰腺癌和1例NSCLC患者缓解持续>12个月。NSCLC亚组（n=18）ORR为16.7%，中位PFS为1.9个月；胰腺癌亚组（n=21）ORR为9.5%，中位PFS为1.7个月。基线PD-L1表达与疗效无显著关联。
药代动力学与ADA ：CA药代动力学呈非线性。>80%患者产生ADA，其中>30%后续周期暴露量完全消失。ADA主要靶向CA的CEA结合域，而非IL2v结构域。Atezolizumab未改变CA的药代动力学特征。
药效学 ：治疗显著扩增外周血NK细胞和CD8+ T细胞（无Treg扩增），并增强其增殖活性（Ki67+ ）。每周方案较每2周方案在肿瘤微环境（TME）中诱导更强的免疫细胞浸润表型。sCD25、CRP、细胞因子（TNFα、IFNγ、IL6、IL10）水平治疗后显著升高，提示全身免疫激活。基线CEA高表达与较短PFS相关。
Discussion
CA联合Atezolizumab在晚期CEA阳性实体瘤中显示出可控的安全性，药效学证实其可激活抗肿瘤免疫（扩增细胞毒性细胞而非Tregs），但与CA单药相比，联合Atezolizumab未显著提升抗肿瘤活性。ADA发生率较高可能限制药物暴露，进而影响疗效。未来需探索其他联合策略以克服免疫治疗耐药。
Conclusions
CA联合Atezolizumab安全性可管理，药效学效应显著，但抗肿瘤活性有限。进一步研究应聚焦于识别可能从该联合方案中获益的特定患者亚群（如MSI-H肿瘤），或开发其他协同免疫疗法。
Data Availability
合格研究人员可通过临床研究数据请求平台（
https://vivli.org/ourmember/roche/ ）申请个体患者数据。
