《Clinical Cancer Research》：A Computational Pathology Model to Predict Docetaxel Benefit in Localized High-Risk and Metastatic Prostate Cancer
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本刊推荐：本研究开发并验证了一种基于人工智能的病理图像分类器（APIC），通过分析常规H&E染色前列腺活检切片，成功预测转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和局限性高危前列腺癌患者从多西他赛化疗中的获益情况。APIC通过量化肿瘤-免疫空间相互作用和核异质性特征，在两项III期临床试验（CHAARTED和NRG/RTOG 0521）中显示出显著的预测价值，为个体化化疗决策提供了重要依据。
研究背景与意义
多西他赛在晚期前列腺癌治疗中具有重要地位，其在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和局限性高危疾病中均显示出生存获益。然而，患者间的治疗获益存在显著异质性，且缺乏可靠的预测生物标志物。临床选择主要依赖肿瘤负荷和转移时机等临床因素，但疗效预测仍不理想。多西他赛的毒性风险（如神经毒性、发热性中性粒细胞减少症等）使得精准识别获益人群尤为重要，特别是在当代三联疗法（ADT+ARPI+多西他赛）背景下。
研究方法与设计
本研究基于两项III期随机临床试验：CHAARTED试验（评估ADT±多西他赛在mHSPC中的疗效）和NRG/RTOG 0521试验（评估ADT+放疗±多西他赛在局限性高危前列腺癌中的疗效）。研究纳入了286例CHAARTED患者和350例NRG/RTOG 0521患者的数字化H&E染色前列腺穿刺活检标本。
APIC开发流程包括：首先进行组织切片质量控制和肿瘤区域识别，然后通过深度学习模型检测和分类细胞核（淋巴细胞 vs. 非淋巴细胞）。关键创新点在于量化两个核心特征：1）肿瘤-免疫空间相互作用：通过构建基于距离阈值的细胞邻近图，提取350个定量特征描述细胞簇模式、局部密度分布和细胞类型间空间相互作用；2）核形态多样性：分析肿瘤区域核排列和形态变异，通过局部核图和共生矩阵量化8个核形态特征的异质性。
采用Cox比例风险模型结合弹性网络正则化筛选与总生存期（OS）相关的图像特征，最终选择7个最具预测价值的特征构建APIC模型。模型输出为连续评分，根据开发集分布确定cut-off值将患者分为APIC阳性和阴性组。
主要研究结果
在CHAARTED验证队列（n=208）中，APIC阳性患者（56.7%）显示多西他赛显著改善OS（HR=0.52，95%CI：0.31-0.85，P=0.008）和延迟去势抵抗发生（HR=0.48，95%CI：0.33-0.71，P<0.001）。5年OS率在多西他赛组为40.2%，而ADT单药组仅为15.9%。相反，APIC阴性患者（43.3%）未显示多西他赛获益（OS：HR=1.31，P=0.39）。治疗-APIC交互作用显著（P=0.022）。
在NRG/RTOG 0521验证队列（n=266）中，APIC阳性患者（44.7%）同样显示多西他赛显著改善OS（HR=0.49，95%CI：0.26-0.92，P=0.023），10年OS率在多西他赛组为74.4%，对照组为52.7%。APIC阴性患者（55.3%）未显示生存获益（HR=1.17，P=0.66）。治疗-APIC交互作用显著（P=0.024）。
多变量分析显示，APIC在多西他赛获益预测中的价值独立于疾病负荷、Gleason评分、PSA水平等临床变量。值得注意的是，APIC与Gleason评分仅显示弱相关性，表明其捕获了独特的生物学信息。
临床意义与转化价值
APIC的创新性在于首次在随机试验背景下验证了基于常规病理图像的AI模型预测化疗疗效的能力。其临床实用性体现在：1）使用标准诊断组织，无需额外活检或分子检测；2）可识别可能免于化疗毒性的患者亚群（CHAARTED中44%患者为APIC阴性）；3）在当代治疗模式（双联或三联疗法）中有助于指导治疗强度选择。
与现有生物标志物（如Decipher基因组分类器、PAM50分型）的探索性分析显示APIC捕获互补信息，提示其可作为独立或联合预测工具。特别是在资源有限无法进行基因组检测的场景下，APIC提供了可替代的预测方案。
研究局限与展望
本研究局限性包括回顾性分析设计、样本量限制（部分活检因质量问题被排除）以及需要在真实世界人群中进一步验证。未来研究方向包括：1）在三联疗法背景下验证APIC预测价值；2）探索APIC与基因组标志物的整合模型；3）前瞻性临床试验验证其临床效用。
结论
APIC作为一种基于人工智能的病理图像分类器，成功预测了多西他赛在转移性和局限性高危前列腺癌中的治疗获益，且预测价值独立于临床因素。该模型有望优化个体化治疗决策，最大化治疗效果同时最小化不必要的化疗毒性。
