《Neuropsychopharmacology》：Effects of electroconvulsive shock on the function, circuitry, and transcriptome of dentate gyrus granule neurons
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本研究针对难治性抑郁症的治疗机制，通过电休克疗法(ECS)和氟西汀(Flx)干预慢性皮质酮(Cort)应激小鼠模型，结合行为学测试、免疫组化、膜片钳技术和单核RNA测序(sn-RNAseq)等多维度方法，发现ECS通过促进未成熟颗粒细胞(iGCs)增殖并增强其通过mGluRII介导的成熟颗粒细胞(mGCs)超极化作用，诱导齿状回(DG)网络稀疏化，同时转录组分析揭示ECS与Flx通过不同分子通路共同促进神经元幼稚化表型，为理解抗抑郁作用机制提供了新视角。
抑郁症作为全球重大公共卫生问题，约三分之一患者对一线药物如氟西汀(Flx)反应不佳，而电休克疗法(ECS)虽对难治性抑郁症具有显著疗效，其具体作用机制却始终成谜。既往研究表明，海马齿状回(DG)的神经发生与抗抑郁疗效密切相关，但新生神经元如何参与情绪调控仍缺乏系统阐释。发表于《Neuropsychopharmacology》的这项研究，通过整合行为学、电生理和单细胞测序技术，首次揭示了ECS通过重塑未成熟颗粒细胞(iGCs)的抑制性微环路促进抗抑郁效应的全新机制。
研究团队采用慢性皮质酮(Cort)应激小鼠模型模拟抑郁状态，通过10次ECS干预后，发现小鼠在新奇环境抑制进食(NSF)和强迫游泳(FST)测试中表现出焦虑样和抑郁样行为的显著改善。关键的是，通过海马区X射线照射(X-IR)特异性清除iGCs后，ECS的行为改善效应完全消失，证明iGCs是ECS发挥疗效的必要条件。进一步膜片钳实验显示，ECS处理显著增强了iGCs通过II型代谢型谷氨酸受体(mGluRII)介导的成熟颗粒细胞(mGCs)超极化作用，且该效应可被mGluRII拮抗剂APICA阻断。
单核RNA测序(sn-RNAseq)分析揭示了更深层的分子机制：ECS和Flx均能促进颗粒神经元向幼稚化表型转化，但二者调控模式存在显著差异。Flx主要引起1,125个基因上调和645个基因下调，而ECS仅上调209个基因却下调1,560个基因，表明ECS通过更精准的转录抑制实现疗效。值得注意的是，两种治疗均上调神经调节蛋白NRG1/NRG3等突触可塑性相关基因，同时下调钙结合蛋白Calb1等成熟标志物，提示其可能通过延缓神经元成熟来维持网络可塑性。
主要技术方法
研究采用10周龄C57BL/6雄性小鼠，通过饮水持续给予皮质酮建立抑郁模型。ECS组接受10次隔日电休克处理(参数：120Hz, 50mA, 1s)，对照组进行假刺激。行为学测试包括新奇环境抑制进食和强迫游泳实验。采用免疫组化检测双皮质素(DCX)和cFos表达，通过光遗传学结合脑片膜片钳记录神经元活动，运用荧光激活细胞分选(FACS)分离NeuN+神经元核进行单核RNA测序。
Mouse model of ECS
慢性皮质酮应激模型成功诱导出抑郁样行为，ECS处理显著缩短NSF测试中摄食潜伏期并减少FST不动时间。免疫组化显示ECS组齿状回全段的DCX+细胞密度显著增加，证实其促进神经发生的作用。
Effects of X-irradiation to ablate DG neurogenesis on ECS efficacy
X射线照射特异性清除iGCs后，ECS的行为改善效应完全消失，证明iGCs是ECS疗效的必要基础。同时发现cFos+细胞密度在ECS组显著降低，提示DG网络活动趋于稀疏。
Effects of 10x ECS on iGC-driven inhibition of mGCs
光遗传学刺激显示，ECS增强iGCs通过mGluRII介导的mGCs超极化作用。该抑制效应可被mGluRII拮抗剂阻断，且ECS组DCX-/cFos+的mGCs比例显著降低，证实iGCs对成熟神经元的抑制调控。
Both ECS and Flx drive transcriptomic shifts
转录组分析发现ECS与Flx均诱导颗粒细胞向幼稚化表型转化，但调控模式迥异：Flx主导基因上调而ECS主导基因下调。两者共同调控神经塑性相关基因（如NRXN3、NCAM2），但BDNF/TrkB通路仅被Flx特异性激活。
讨论与结论
本研究系统阐释了ECS通过促进iGCs增殖并增强其mGluRII介导的抑制性调控，最终实现抗抑郁效应的完整通路。值得注意的是，ECS与Flx虽均依赖神经发生，但分子调控网络存在本质差异：Flx通过BDNF等神经营养因子广泛激活基因表达，而ECS则以更精准的转录抑制实现长期疗效。这种机制差异可能解释临床上ECS持久疗效与Flx停药易复发的现象。研究不仅揭示了iGCs-mGCs微环路在抗抑郁治疗中的核心地位，还为开发靶向mGluRII的新型抗抑郁策略提供了理论依据。
