Nature：关闭这两个转录因子可避免T细胞耗竭

索尔克生物研究所和加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员近日系统分析了驱动CD8+ T状态的转录因子，揭示了主导细胞状态分化的调控机制。他们发现，关闭两个转录因子即可使耗竭的T细胞恢复其杀伤肿瘤的能力。

　　

CD8+ T细胞可分化成多种状态，这些状态决定了癌症和慢性感染中的免疫结局。转录因子（TF）主导着细胞状态的分化，但由于转录组存在异质性和重叠性，确定调控CD8+ T细胞状态的转录因子仍面临不小的挑战。

索尔克生物研究所和加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员近日系统分析了驱动这些状态的转录因子，揭示了主导细胞状态分化的调控机制。他们发现，关闭两个转录因子即可使耗竭的T细胞恢复其杀伤肿瘤的能力。

这项研究成果于2月4日发表在《Nature》杂志上。它建立了一个预测框架，可以帮助科学家有针对性地对T细胞进行编程，使其在维持免疫记忆的同时保留抗癌和抗感染能力。

CD8+ T细胞在免疫系统中扮演重要角色，它们负责识别并消灭病毒感染细胞和癌细胞。然而，在慢性感染或肿瘤背景下，这些细胞会逐渐丧失杀伤能力，进入一种称为T细胞耗竭的无效状态。

由于保护性和耗竭性CD8+ T细胞的状态非常相似，于是研究人员试图从遗传层面上区分这两种细胞状态。他们构建了各种CD8+ T细胞状态的详细遗传图谱，展现了这些免疫细胞从高度保护到功能障碍的全过程。

共同通讯作者、研究期间任职于索尔克生物研究所的Susan Kaech博士称：“我们的长期目标是建立清晰的‘配方’来设计T细胞，以此来提高免疫疗法的效果。为此，我们首先需要确定哪些分子在某种T细胞状态下独具活性，而在其他状态下则不具有活性。”

T细胞耗竭状态可逆转吗？

研究人员利用9种CD8+ T细胞状态的转录和表观遗传数据构建出一份综合图谱，并推断出转录因子活性图谱。他们发现，一些特定转录因子如同分子开关，可引导T细胞维持功能或走向耗竭。

其中，他们发现了两种此前未与T细胞耗竭相关的转录因子：ZSCAN20和JDP2。当研究人员关闭这些因子后，耗竭的T细胞不仅恢复了杀伤肿瘤的能力，还保留了长期免疫记忆功能。

这项研究挑战了长期以来的观点，即免疫耗竭是持续免疫活动后不可避免的后果。

能否改造T细胞以避免耗竭？

研究人员指出，这张T细胞状态的遗传图谱可为增强型T细胞的开发提供指导，适用于过继细胞转移疗法（ACT）和CAR-T细胞疗法。

“有了这张图谱，我们就能为T细胞提供更明确的指令——帮助它们保持长期对抗癌症或感染的特性，同时避开导致其耗竭的通路，” Kaech谈道。

研究人员表示，这些发现对实体瘤治疗尤为重要，因为高效治疗的关键在于将保护性免疫反应与免疫耗竭分开。

展望未来，研究团队将结合先进的实验室技术与AI引导的计算建模，开发出更多的精准遗传配方，将T细胞编程为特定状态，进而提高细胞疗法的精确度。