《Translational Psychiatry》：Several novel classes of small regulatory RNAs show widespread changes in schizophrenia and bipolar disorder and extensive linkages to critical brain processes
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本研究针对精神分裂症(SCZ)和双相情感障碍(BD)患者死后脑组织样本，通过分析小非编码RNA(sncRNA)和mRNA表达谱，发现多种新型sncRNA（包括miRNA异构体、tRFs、rRFs、yRFs）在疾病中呈现显著变化，并与突触信号、神经发生等关键脑过程密切相关，为精神疾病机制研究提供了新视角。研究成果发表于《Translational Psychiatry》。
在精神疾病研究领域，科学家们长期致力于揭示精神分裂症(schizophrenia, SCZ)和双相情感障碍(bipolar disorder, BD)的发病机制。尽管过去数十年的研究取得了显著进展，但大多数转录组学研究主要关注信使RNA(messenger RNA, mRNA)的表达变化，而对小非编码RNA(small non-coding RNA, sncRNA)的关注相对有限。这些长度较短的RNA分子，包括微小RNA(microRNA, miRNA)等，在基因表达调控中扮演着关键角色，可能为理解精神疾病的分子机制提供新的线索。
传统研究方法的局限性促使科学家思考：是否有一类新型的小调控RNA在精神疾病中发挥着重要作用？这些RNA分子是否与大脑的关键功能密切相关？为了回答这些问题，研究人员开展了一项创新性研究，相关成果发表在《Translational Psychiatry》期刊上。
研究人员采用了多种关键技术方法开展本研究。他们从西奈山伊坎医学院和美国国家心理健康研究所人脑库获取了53例SCZ患者、40例BD患者和77例对照者的前额叶皮层样本，建立了高质量的sncRNA测序数据集。通过先进的分析流程，研究人员对测序读数进行比对，并确定了差异丰度和共表达的sncRNA和mRNA，同时对已知和潜在的混杂因素进行了校正。相应的mRNA测序数据来自CommonMind联盟，确保了数据的可比性和完整性。
sncRNA组成特征
通过对前额叶皮层样本的深度分析，研究人员发现sncRNA组成具有明显的特征性分布。在所有样本中，98%的sncRNA由四类主要分子组成：miRNA异构体占60.6%，转运RNA来源片段(transfer RNA-derived fragments, tRFs)占17.8%，核糖体RNA来源片段(ribosomal RNA-derived fragments, rRFs)占11.4%，Y RNA来源片段(Y RNA-derived fragments, yRFs)占8.3%。这种组成模式提示这些新型sncRNA类别可能在脑功能中具有重要作用。
疾病相关的sncRNA变化
在SCZ患者中，15%的已识别sncRNA表现出显著的倍数变化(fold changes, FCs)，其中许多在BD患者中也发生改变，尽管变化程度较轻。特别值得注意的是，对于miRNA而言，其FCs与3'末端非模板核苷酸的存在呈强相关，这种关联与miRNA的身份或来源位点无关。这一发现提示转录后修饰可能在精神疾病的分子机制中发挥重要作用。
疾病与衰老的关联
研究还揭示了sncRNA和mRNA与疾病和衰老的密切关系。疾病相关和年龄相关的sncRNA和mRNA变化模式显示，SCZ和BD都存在加速衰老的现象。这一发现为理解精神疾病与早发性衰老之间的关系提供了分子证据，可能部分解释了精神疾病患者寿命缩短的临床观察。
共表达网络分析
通过共表达分析，研究人员首次揭示了多种异构miRNA(isomiRs)、tRFs、rRFs和yRFs与关键脑过程之间存在疾病非依赖性关联。这些关联涉及突触信号传递、神经发生、记忆形成、行为调节和认知功能等多个重要脑功能领域，表明这些新型调控sncRNA可能在这些基本脑过程中发挥核心作用。
本研究的重要发现表明，新型调控sncRNA类别在精神疾病中扮演着复杂且此前未被充分认识的角色。这些分子不仅与疾病的病理生理过程密切相关，更重要的是，它们与大脑的关键功能过程存在广泛联系。研究结果突破了传统上主要关注mRNA的研究范式，为理解精神疾病的分子机制开辟了新视角。
特别值得关注的是，研究发现miRNA的调控功能可能与其3'末端的非模板核苷酸修饰密切相关，这为RNA修饰研究提供了新的方向。同时，不同类型sncRNA在疾病中表现出的变化模式，提示它们可能作为精神疾病的潜在生物标志物。
该研究的另一个重要贡献是揭示了精神疾病与加速衰老之间的分子联系，这有助于解释精神疾病患者常见的早发性衰老现象。此外，共表达分析发现的疾病非依赖性关联表明，这些sncRNA可能参与维持基本的脑功能，其失调可能对脑功能产生广泛影响。
总的来说，这项研究不仅深化了我们对精神疾病分子基础的理解，更重要的是提出了一个新的研究框架：将关注点从传统的mRNA扩展到包括多种新型sncRNA在内的更广泛的转录组范围。这一转变有望推动精神疾病研究进入一个新阶段，为开发新的诊断方法和治疗策略提供理论基础。未来的研究需要进一步阐明这些sncRNA的具体功能机制，以及它们如何相互作用共同影响脑功能和疾病表型。
