《Nature Communications》：MerTK-triggered TGFβ1 autocrine signal regulates microglial response to neurodegeneration
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本研究揭示了小胶质细胞吞噬受体MerTK通过激活PLC信号通路，上调转录因子PU.1和IRF8表达，进而直接调控TGFβ1自分泌信号通路，驱动小胶质细胞应答神经退行性病变的分子机制。该发现在阿尔茨海默病5×FAD模型和患者样本中得到验证，为神经退行性疾病治疗提供了新靶点。
在神经退行性疾病研究领域，小胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫细胞，其吞噬功能对清除病变神经元碎片至关重要。然而，吞噬过程如何反馈调节小胶质细胞自身功能状态的分子机制尚不明确。这一科学问题的解答对于理解神经退行性疾病的发病机制具有重要意义。
为探究这一机制，研究人员通过构建病理性轴突变性小鼠模型，发现吞噬受体MerTK是调控小胶质细胞应答的关键分子。当MerTK被激活后，其下游的磷脂酶C（PLC）信号通路能够诱导转录因子PU.1和IRF8的表达上调。染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）分析显示，PU.1和IRF8可直接结合至TGFβ1基因位点，而这一结合位点的破坏会完全阻断神经退行性病变过程中小胶质细胞TGFβ1的诱导表达。
值得注意的是，神经退行性病变诱导产生的TGFβ1通过自分泌方式发挥作用。研究人员通过基因敲除技术证实，小胶质细胞特异性缺失TGFβ1或其受体TGFβR1/TGFβR2，会显著抑制小胶质细胞对病变的应答能力。这一发现在阿尔茨海默病5×FAD小鼠模型和人类患者样本中得到了进一步验证，表明该机制在不同物种和疾病模型中具有保守性。
关键技术方法包括：利用病理性轴突变性小鼠模型和5×FAD阿尔茨海默病模型进行在体研究；采用小胶质细胞特异性基因敲除技术；通过染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）分析转录因子结合位点；使用人类患者脑组织样本进行验证。
研究结果部分：
MerTK依赖的小胶质细胞应答
研究发现，在病理性轴突变性模型中，小胶质细胞的应答完全依赖于吞噬受体MerTK。通过基因敲除实验证实，缺失MerTK会显著抑制小胶质细胞对变性轴突的清除能力。
PLC信号通路激活转录因子
进一步机制研究表明，MerTK激活的下游PLC信号通路足以诱导转录因子PU.1和IRF8的表达上调。这两个转录因子是调控小胶质细胞功能的核心分子。
PU.1和IRF8直接靶向TGFβ1基因位点
通过ChIP-seq分析，研究人员首次发现PU.1和IRF8可直接结合到TGFβ1基因的启动子区域。当这一结合位点被破坏时，神经退行性病变诱导的TGFβ1表达被完全抑制。
TGFβ1自分泌信号的关键作用
功能实验证明，TGFβ1通过自分泌方式作用于小胶质细胞本身。特异性敲除小胶质细胞中的TGFβ1或其受体TGFβR1/TGFβR2，均会阻断小胶质细胞对神经退行性病变的应答。
疾病模型中的保守性
在阿尔茨海默病5×FAD模型和人类患者脑组织中发现，小胶质细胞TGFβ1自分泌信号通路同样被激活，表明该机制在多种神经退行性疾病中具有普遍意义。
本研究首次阐明了从MerTK到TGFβ1的自分泌信号通路在调控小胶质细胞应答神经退行性病变中的核心作用。这一发现不仅深化了对小胶质细胞功能调控机制的理解，更重要的是为神经退行性疾病的治疗提供了新的分子靶点。该研究于《Nature Communications》发表，为开发针对小胶质细胞功能异常的 therapeutic strategies 提供了重要理论依据。
