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本研究针对神经病理性疼痛中"休眠"伤害感受器（CMi-fibers）缺乏分子标记的难题，通过整合电生理学、单细胞转录组学和空间转录组学技术，首次在猪和人类中鉴定出OSMR和SST作为CMi-fibers的特异性分子标记，并证实oncostatin M可选择性调控人类CMi-fibers功能，为开发靶向治疗策略提供了重要理论依据。
在神经科学领域，神经病理性疼痛一直是个棘手的临床难题，全球约10%的人口深受其扰。这种疼痛的特殊之处在于，它并非由即时的外部伤害引起，而是源于神经系统本身的异常功能。其中，皮肤中一类被称为"休眠"或"沉默"伤害感受器的特殊神经元扮演着关键角色——这些神经元在正常情况下对机械刺激不敏感，却在神经损伤状态下变得异常活跃，成为疼痛信号的"始作俑者"。
尽管科学家们早在数十年前就通过微神经影像技术在人体和猪的皮肤中鉴定出这类机械不敏感C纤维（CMi-fibers），但其分子身份始终是个未解之谜。更棘手的是，小鼠等常用实验动物缺乏与人类相似的皮肤CMi-fibers，这一物种差异严重阻碍了相关药物靶点的发现和验证。正是为了解决这一转化医学研究中的关键瓶颈，由Angelika Lampert教授领导的研究团队开展了这项跨物种、多组学的创新研究。
研究人员巧妙运用了多项前沿技术：采用膜片钳测序(Patch-seq)技术在猪背根神经节(DRG)神经元中同步记录电生理特性并获取单细胞转录组数据；通过单核RNA测序(snRNA-seq)和空间转录组学(Visium)进行大规模细胞图谱构建；在人体上通过微神经影像技术和心理物理学测量验证发现。这些技术的有机结合使得研究人员能够首次在分子水平上精确识别出负责神经病理性疼痛的关键神经元群体。
多模态猪外周感觉神经元分类系统的建立
研究人员首先建立了猪DRG神经元的多模态分类系统。通过单核RNA测序分析了2,176个神经元核，结合膜片钳测序获得的226个神经元的电生理数据，成功鉴定出16种不同的DRG神经元亚型。这些亚型包括5种Aβ纤维、4种Aδ纤维和7种C纤维相关神经元，每种都具有独特的转录组和电生理特征。特别值得注意的是，表达oncostatin M受体(OSMR)和生长抑素(SST)的C纤维亚群（C-OSMR-SST）表现出最长的动作电位时程和最高的SCN11A（编码Nav1.9钠通道）表达水平。
跨物种图谱比较验证猪模型的相关性
通过将猪的转录组数据与已发表的跨物种DRG图谱进行比较，研究发现猪的神经元类型与人类具有高度保守性。特别是C-OSMR-SST神经元在转录组水平上与人类SST阳性神经元高度相似，而小鼠中的同源神经元却表现出不同的功能特性，这进一步证实了猪作为研究人类感觉神经生物学的优越模型。
C-OSMR-SST神经元被鉴定为可能的休眠伤害感受器
为了验证C-OSMR-SST神经元是否对应着功能定义的CMi-fibers，研究人员设计了一系列体外电生理实验来模拟体内微神经影像学的刺激模式。结果显示，C-OSMR-SST神经元表现出三大典型CMi-fibers特征：显著的活动依赖性传导速度减慢(ADS)、对正弦波刺激的偏好性以及在高频刺激下的跟随能力降低。转录组-wide分析进一步发现，CMi样电生理特征与SCN11A等疼痛相关离子通道的表达显著相关。
OSM在人体内选择性调节CMi-fibers
最令人振奋的发现来自人体实验。将oncostatin M(OSM)皮内注射到健康志愿者体内后，研究发现OSM能够特异性增强CMi-fibers的轴突反射性红斑反应，并改变其传导特性，而对机械敏感性C纤维(CM-fibers)则无此作用。这一发现不仅证实了OSMR作为CMi-fibers分子标记的特异性，也揭示了OSMR/JAK1信号通路作为潜在治疗靶点的可能性。
研究结论与意义
本研究通过创新性的多组学整合方法，成功破解了人类皮肤休眠伤害感受器的分子密码，鉴定出OSMR和SST作为其特异性分子标记。这一发现具有多重重要意义：首先，解决了长期困扰该领域的关键问题，为研究CMi-fibers在神经病理性疼痛中的作用提供了分子工具；其次，揭示了猪作为研究人类疼痛机制的理想模型的价值；最重要的是，发现了OSMR/JAK1信号通路作为治疗靶点的潜力，为开发针对神经病理性疼痛的精准治疗策略指明了新方向。
特别值得关注的是，研究通过计算模型证实了Nav1.9钠通道在塑造CMi-fibers独特电生理特性中的关键作用，为开发选择性钠通道调节剂提供了理论依据。而人体实验数据的支持，更是大大提升了这些发现向临床转化的可能性。
这项发表于《Cell》杂志的研究不仅深化了我们对疼痛机制的理解，更开创了疼痛研究的新范式——通过跨物种多组学整合，将细胞功能与分子身份精确对应，从而加速靶点发现和药物开发进程。未来，针对OSMR阳性神经元的特异性干预策略有望为数百万神经病理性疼痛患者带来新的希望。
