《Journal of Inflammation Research》：Development and Validation of a Neutrophil Percentage-to-Albumin Ratio-Based Nomogram for Predicting Overall Survival in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma
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本研究创新性地构建并验证了基于中性粒细胞百分比-白蛋白比率（NPAR）的列线图模型，用于预测局部晚期鼻咽癌（LA-NPC）患者的总生存期（OS）。该模型整合了NPAR、年龄、TNM分期、治疗前EBV DNA水平及高血压状态五个独立预后因素，其预测性能（通过C指数、时间依赖性ROC曲线和决策曲线分析评估）显著优于传统第8版TNM分期系统，为LA-NPC的个体化预后评估和精准治疗决策提供了实用工具。
研究背景与目的
鼻咽癌（NPC）是一种起源于鼻咽黏膜上皮的高度侵袭性头颈部恶性肿瘤。由于鼻咽解剖位置隐蔽且早期症状不典型，大多数患者初诊时已处于局部晚期（LA-NPC）。尽管调强放疗（IMRT）等技术进步改善了疗效，但同一TNM分期内的患者生存结局存在显著异质性。传统的TNM分期系统主要基于解剖学特征，无法充分反映肿瘤异质性及患者的全身炎症反应和营养状态。因此，寻找能够补充TNM分期的可靠生物标志物至关重要。Epstein-Barr病毒（EBV）DNA是目前NPC中唯一具有明确临床实用性的生物标志物，但其单一指标的预测效能有限。近年来，反映全身炎症和营养状态的复合指标，如中性粒细胞百分比-白蛋白比率（NPAR），在多种实体瘤中显示出预后价值，但其在LA-NPC中的作用尚不明确。本研究旨在系统评估NPAR在LA-NPC中的预后意义，并首次开发一个整合NPAR和关键临床参数的列线图模型，以更准确地预测LA-NPC患者的长期生存。
材料与方法
本研究是一项回顾性研究，纳入了2015年3月至2022年7月期间在广西医科大学附属肿瘤医院接受根治性放疗的536例LA-NPC患者。所有患者均经病理确诊为III期或IVA期（根据第8版UICC/AJCC分期系统）。通过R软件的sample()函数将患者按3:2比例随机分为训练集（n=321）和验证集（n=215）。收集的临床数据包括年龄、性别、TNM分期、高血压、糖尿病史、治疗前EBV DNA水平等。实验室指标包括计算得到的预后营养指数（PNI）、NPAR、血红蛋白-红细胞分布宽度比率（HRR）和红细胞分布宽度-白蛋白比率（RAR）。NPAR的计算公式为：中性粒细胞百分比（%）/ 血清白蛋白（g/dL）。连续变量的最佳截断值使用R包survminer中的surv_cutpoint()函数根据与总生存期（OS）的最大秩统计量确定。EBV DNA的截断值设定为5000 copies/mL。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）Cox回归筛选潜在预后变量，随后通过单变量和多变量Cox比例风险回归模型确定独立的OS预后因素。基于多变量分析确定的独立预后因素，构建预测3年和5年OS的列线图。通过校准曲线、Harrell‘s C指数、时间依赖性受试者工作特征（tROC）曲线和决策曲线分析（DCA）评估列线图的预测准确性、区分度和临床实用性。统计显著性设定为P < 0.05。
结果
患者基线特征： 纳入的536例患者中位年龄为46岁，中位随访时间为60.5个月，共有114例（21.3%）死亡。训练集和验证集患者的基线临床特征无显著差异（P > 0.05）。
指标最佳截断值与生存分析： 在训练集中，NPAR的最佳截断值为18.821。Kaplan-Meier分析显示，NPAR > 18.821的患者组OS显著差于NPAR ≤ 18.821组（HR = 1.850, 95% CI: 1.027–3.331, P = 0.041）。年龄（截断值42岁）也显示出显著的预后差异（HR = 2.620, 95% CI: 1.471–4.665, P < 0.001），而化疗周期数、PNI、HRR和RAR的分层组间OS无显著差异。
独立预后因素识别： LASSO回归筛选出12个潜在预后变量。多变量Cox回归分析确定以下五个因素为LA-NPC OS的独立预后因素：年龄≥42岁（P = 0.003）、高血压（P = 0.049）、IVA期（P = 0.008）、治疗前EBV DNA ≥5000 copies/mL（P = 0.004）和NPAR > 18.821（P = 0.022）。
列线图构建与验证： 基于上述五个独立因素构建了预测3年和5年OS的列线图。校准曲线显示预测概率与实际观察结果高度一致。在训练集和验证集中，该列线图的C指数（分别为0.686和0.753）和tROC曲线下面积（AUC）均显著高于第8版TNM分期系统。DCA进一步证实，该列线图在广泛的阈值概率范围内比TNM分期系统具有更高的临床净获益。
风险分层： 根据列线图总分将患者分为低风险和高风险组。Kaplan-Meier曲线显示，在训练集和验证集中，高风险组的OS均显著差于低风险组（P < 0.0001和P = 0.00013），且列线图的风险分层能力优于单纯的TNM分期。
讨论
本研究首次证实NPAR是LA-NPC的独立预后因素，并成功开发了一个整合NPAR和关键临床参数的预后列线图。该模型性能优越，有望成为传统TNM分期系统的有效补充工具。NPAR作为炎症（中性粒细胞百分比）和营养（白蛋白）状态的复合指标，其预后价值可能源于其反映的全身性病理生理过程：中性粒细胞通过释放基质金属蛋白酶9（MMP-9）和中性粒细胞弹性酶等促进肿瘤血管生成和侵袭转移；低白蛋白水平则反映了营养不良和慢性炎症状态，可能与EBV感染激发的炎症因子（如IL-6, TNF-α）抑制白蛋白合成有关。高血压作为独立预后因素，其机制可能涉及促进血管内皮生长因子（VEGF）驱动的肿瘤血管生成、影响EBV再激活或导致治疗中断。本研究也存在一些局限性，如回顾性设计、单中心数据、NPAR为单时间点测量以及缺乏外部验证等。未来需要前瞻性、多中心研究以及基础实验进一步验证NPAR的预后价值并阐明其分子机制。
结论
NPAR是一个易于获取、具有重要预后价值的血液学生物标志物。本研究构建的NPAR基列线图能够准确预测LA-NPC患者的OS，有助于临床医生进行个体化风险分层和治疗决策，从而改善患者预后，具有显著的临床转化潜力。
