mTOR抑制剂雷帕霉素通过LC3B依赖性途径改善臭氧诱导的小鼠气道炎症与肺气肿

《Journal of Inflammation Research》：The mTOR Inhibitor Rapamycin Attenuates Ozone-Induced Airway Inflammation and Emphysema In Mice

本研究揭示mTOR信号通路在臭氧诱导的慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的关键作用，通过动物实验证实雷帕霉素（rapamycin）可显著改善FEV50/FVC等肺功能指标，抑制IL-1β、TNF-α等炎症因子释放，并依赖自噬标志物LC3B调控气道重塑与黏液高分泌，为COPD靶向治疗提供新策略。

　　

mTOR信号通路在COPD患者中的表达特征

通过分析公共基因数据库GSE37147，研究发现COPD患者支气管刷检样本中mTOR mRNA及其下游效应因子S6K1 mRNA表达显著上调，而自噬相关基因LC3B mRNA表达下调。相关性分析显示mTOR mRNA与FEV₁(%pred)呈负相关，提示mTOR通路激活与大气道功能障碍密切相关。

雷帕霉素对臭氧暴露小鼠肺功能的改善作用

在臭氧诱导的COPD小鼠模型中，雷帕霉素干预组较单纯臭氧暴露组显著提升FEV₅₀/FVC、FEF₂₅等大气道功能指标，以及FEF₅₀、FEF₇₅等小气道参数。肺功能测试数据表明，mTOR抑制剂能有效逆转臭氧引起的通气功能障碍。

肺气肿病理改变的缓解机制

组织学分析显示臭氧暴露组小鼠肺泡结构破坏明显，平均线性间隔（MLI）和平均肺泡面积（MAA）显著增大。雷帕霉素治疗组肺泡融合现象减轻，破坏指数改善，证实mTOR抑制可延缓肺气肿进展。H&E染色可见治疗组炎症细胞浸润减少，肺泡壁完整性得到保护。

炎症反应与细胞因子调控

臭氧暴露导致支气管肺泡灌洗液（BALF）中中性粒细胞数量增加，肺组织内IL-1β、TNF-α、NF-κb mRNA表达上升。雷帕霉素干预后炎症评分下降，促炎因子表达受抑，Spearman相关性分析显示mTOR表达与TNF-α呈正相关（r=0.50），与LC3B呈负相关（r=-0.47）。

气道重塑与黏液分泌的分子调控

Masson三色染色显示臭氧暴露组胶原沉积增加，免疫组化检测发现胶原I和α-SMA在大小气道表达上调。雷帕霉素治疗组细胞外基质沉积减少，PAS染色显示气道黏液分泌受抑。Western blot结果证实治疗组S6K1蛋白表达下降，LC3B-II/LC3B-I比值升高，提示自噬流恢复。

mTOR-LC3B轴的作用机制

实验证实雷帕霉素通过抑制mTOR/S6K1通路激活LC3B介导的自噬过程。相关性热图显示LC3B与中性粒细胞数量（r=-0.70）、MLI（r=-0.64）均呈负相关，表明自噬激活可减轻炎症和肺结构破坏。该发现为mTOR抑制剂通过LC3B依赖性途径缓解COPD提供了直接证据。

研究局限与临床意义

本研究未涉及上皮细胞体外机制验证，mTOR与自噬的交互作用需进一步探讨。但首次阐明臭氧暴露通过mTOR-LC3B轴驱动COPD进展，为雷帕霉素的临床转化提供了理论依据，提示mTOR通路可作为COPD生物标志物和治疗靶点。