《Journal of Inflammation Research》：Association Between Complete Blood Cell Count (CBC)-Derived Inflammatory Markers and Natural Killer Cell Activity: A Cross-Sectional Study
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本研究发现，全血细胞计数（CBC）衍生的炎症标志物（如中性粒细胞-淋巴细胞比值NLR、系统性免疫-炎症指数SII等）与自然杀伤细胞活性（NKA）降低显著相关，其中SII的判别性能最优（AUROC=0.667）。研究提示CBC衍生指标或可作为反映免疫-炎症状态的便捷工具，为大规模人群免疫监测提供新思路。
引言
自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统的关键组成部分，负责识别和清除病毒感染的细胞及恶性细胞，且无需预先致敏。自然杀伤细胞活性（NKA）已成为评估免疫能力的重要指标，其功能障碍与多种癌症、自身免疫性疾病及慢性感染密切相关。然而，传统的NKA检测方法（如流式细胞术或铬-51释放法）操作复杂，难以应用于大规模临床研究。近年来，基于全血刺激后测量干扰素-γ（IFN-γ）释放的检测方法（如NK Vue?Kit）因其简便性而广泛应用于临床。
全血细胞计数（CBC）衍生的炎症标志物，如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞-淋巴细胞比值（MLR）、系统性免疫-炎症指数（SII）和系统性炎症反应指数（SIRI），通过整合多种免疫细胞信息，可更全面地反映系统性的炎症与免疫状态。这些指标在癌症、心血管疾病、代谢性疾病及神经系统疾病等多种病理条件下均显示出与炎症的关联性。尽管已有研究探讨了炎症与免疫功能的相互作用，但大规模人群中CBC衍生标志物与NKA的关系尚不明确。本研究旨在通过横断面分析，探讨CBC衍生炎症标志物与NKA的关联，并比较其与传统炎症标志物（如C反应蛋白CRP和白细胞计数WBC）的判别性能。
材料与方法
研究设计与人群
本研究为横断面研究，数据来源于韩国Chaum Life Center 2016年1月至2022年5月期间接受健康检查的个体。初始筛选共11,251名受试者，排除年龄小于18岁、有恶性肿瘤或自身免疫性疾病史、近期使用类固醇或非甾体抗炎药（NSAIDs）或免疫抑制剂、以及CBC数据缺失者后，最终纳入10,329名受试者。研究遵循《赫尔辛基宣言》伦理准则，并获得CHA Bundang Medical中心伦理委员会批准（CHAMC 2022-09-045）。
数据收集与指标计算
收集人口统计学资料、生活方式信息（吸烟、饮酒、运动习惯）及临床指标（身高、体重、血压、空腹血糖等）。CBC参数通过XN-10血液分析仪测量，CRP通过Hitachi 7600分析仪检测。CBC衍生炎症标志物计算公式如下：NLR = 中性粒细胞计数/淋巴细胞计数；PLR = 血小板计数/淋巴细胞计数；MLR = 单核细胞计数/淋巴细胞计数；SIRI =（中性粒细胞计数 × 单核细胞计数）/淋巴细胞计数；SII =（血小板计数 × 中性粒细胞计数）/淋巴细胞计数。
NKA评估
NKA通过NK Vue?Kit评估：采集1 mL全血至含刺激剂的Promoca?管中，37°C孵育20-24小时后，离心取上清，用ELISA法测量IFN-γ浓度。低NKA定义为IFN-γ <500 pg/mL，该阈值基于既往临床研究设定。该检测方法的批间变异系数低于10%，具有良好的可重复性。
统计分析
连续变量以均值±标准差表示，分类变量以频数（百分比）描述。采用t检验或卡方检验比较低NKA与正常NKA组的差异。通过多因素logistic回归计算各炎症标志物四分位数与低NKA的比值比（OR）及95%置信区间（CI），调整年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、运动、高血压和糖尿病等混杂因素。采用广义可加模型和惩罚样条分析非线性关系。通过受试者工作特征曲线（ROC）和曲线下面积（AUROC）比较各标志物对低NKA的判别性能。使用SPSS 25.0和R 4.4.0进行统计分析，p<0.05视为有统计学意义。
结果
研究人群特征
低NKA组年龄更大，CRP、WBC、中性粒细胞、单核细胞、血小板计数及所有CBC衍生炎症标志物水平更高，当前吸烟和饮酒者比例更高，而淋巴细胞计数和规律运动比例较低。BMI、性别、高血压和糖尿病患病率在两组间无显著差异。
CBC衍生炎症标志物与低NKA的关联
随着NLR、PLR、MLR、SIRI和SII四分位数的升高，低NKA的患病率显著增加（趋势p<0.05）。多因素调整后，最高四分位数相较于最低四分位数的低NKA OR值分别为：NLR 3.90（95% CI 3.45–4.41）、PLR 2.69（2.38–3.05）、MLR 1.45（1.29–1.63）、SIRI 2.96（2.62–3.35）、SII 4.80（4.23–5.45）。敏感性分析采用更低IFN-γ阈值（250 pg/mL和100 pg/mL）结果与主要分析一致。
非线性分析显示，NLR、PLR、SIRI和SII与连续NKA存在显著非线性关系（p<0.0001），而MLR与NKA呈线性关联（p>0.1）。
判别性能比较
各标志物对低NKA的AUROC分别为：CRP 0.534、WBC 0.601、NLR 0.645、PLR 0.595、MLR 0.544、SIRI 0.616、SII 0.667。SII的判别性能最优，显著优于其他CBC衍生标志物及传统标志物（CRP和WBC）。NLR、SIRI和SII的AUROC均显著高于CRP和WBC，而MLR与CRP无显著差异，PLR与WBC无显著差异。
讨论
本研究首次在大规模健康筛查人群中系统评估了多种CBC衍生炎症标志物与NKA的关联。结果显示，较高的NLR、SIRI和SII水平与较低的NKA显著相关，其中SII表现出最强的判别能力。这一发现与既往研究一致，即全身性炎症状态可能通过细胞因子介导的机制抑制NK细胞功能，例如降低激活受体表达、减少IFN-γ产生或导致NK细胞功能耗竭。
CBC衍生炎症标志物（尤其是SII、NLR和SIRI）在多种癌症、心血管疾病和代谢性疾病中已显示出预后价值，其与NKA的关联进一步支持了炎症与免疫抑制之间的内在联系。与传统炎症标志物（如CRP和WBC）相比，SII、NLR和SIRI整合了多种免疫细胞信息，能更全面地反映炎症-免疫平衡，因此在识别低NKA个体方面更具优势。这些指标源于常规血液检测，成本低且易于获取，适合在大规模人群研究中作为免疫-炎症状态的替代指标。
本研究的局限性包括单中心设计可能影响结果外推性、未直接测量NK细胞数量、可能存在未控制的混杂因素（如急性疾病），以及横断面设计无法推断因果关系。未来需要纵向研究和机制实验明确炎症标志物与NKA的时序关系和生物学机制。
结论
本研究表明，CBC衍生的炎症标志物（特别是NLR、SIRI和SII）与健康筛查人群的NKA降低显著相关。这些指标可作为反映免疫-炎症状态的简便工具，有助于在观察性研究中识别免疫功能障碍风险个体。然而，其临床应用价值需进一步通过纵向和机制研究验证。
