《Drug, Healthcare and Patient Safety》：Capecitabine Dosage as an Independent Prognostic Factor for the Development of Hand-Foot Syndrome: A Competing Risk Analysis
编辑推荐：
本研究通过竞争风险模型证实卡培他滨剂量是2–3级手足综合征（HFS）的独立预后因素，4000 mg/天剂量组发生风险较2000 mg/天组显著升高4.41倍（aHR 4.41; 95% CI, 1.31–14.81），且高剂量会缩短HFS中位发病时间，为临床个体化给药提供循证依据。
Abstract
Purpose
卡培他滨作为5-氟尿嘧啶（5-FU）的口服前体药物，常引发手足综合征（HFS）。尽管已有HFS临床预测因素的相关报道，但支持剂量作为独立预后因素的因果证据仍有限。由于竞争事件可能阻碍HFS的发生，本研究采用竞争风险分析评估卡培他滨剂量对2–3级HFS的预后作用。
Patients and Methods
本研究采用回顾性观察性队列设计，纳入泰国某转诊医院2018年1月至2024年12月期间接受卡培他滨化疗的成年癌症患者。卡培他滨剂量为暴露因素，通过有向无环图（DAG）确定性别、联合化疗及估算肾小球滤过率（eGFR）等潜在混杂因素。主要终点为从治疗开始到发生2–3级HFS的时间。采用Lambert模型进行多变量竞争风险分析，将失访、严重腹泻、败血症和死亡定义为竞争事件。为便于临床解读，将卡培他滨日剂量划分为2000–4000 mg/天多个等级。
Results
在596例患者中，132例（22.2%）出现2–3级HFS，中位发病时间为63天（四分位距42–84）。较高卡培他滨剂量与HFS风险增加独立相关，其中4000 mg/天剂量组相比2000 mg/天组风险最高（aHR 4.41；95% CI 1.31–14.81；p=0.016），呈现明显的剂量依赖性风险升高趋势。此外，高剂量还与模型预测的HFS中位发病时间缩短相关。
Conclusion
本研究证实卡培他滨剂量是2–3级HFS的独立预后因素，4000 mg/天剂量风险显著增加，且随剂量升高中位发病时间缩短。这些发现强调了个体化给药的重要性，支持对高风险患者实施基于证据的剂量调整策略。
Introduction
卡培他滨是一种广泛用于癌症化疗的口服前体药物，在肝脏和肿瘤组织中转化为5-FU。大部分5-FU被迅速灭活，仅1–5%形成活性代谢物，抑制胸苷酸合成酶（TS）并破坏DNA/RNA合成。HFS是卡培他滨常见毒性反应，表现为掌跖红斑、疼痛、肿胀和水疱，可能导致功能障碍、生活质量下降，并常常需要减量、中断或终止治疗。其发生与5-FU诱导的皮肤损伤有关，掌跖部位外泌腺密度高促进局部药物积累和HFS发展。
2级及以上HFS在接受卡培他滨治疗的患者中发生率为21–27%。已报道的风险因素包括高龄、女性、高体表面积、低白蛋白、种族、长疗程、肾素-血管紧张素系统抑制剂使用、高叶酸水平及较高剂量。HFS通过影响生活质量和常需治疗调整而带来显著负担。早期识别高风险患者有助于及时干预、维持生活质量和支持持续治疗。
尽管既往研究提示较高卡培他滨剂量是HFS的风险因素，但关于剂量水平的证据仍不一致。多数研究为探索性而非解释性，导致因果效应不明。本研究旨在评估卡培他滨剂量增加对发生2–3级HFS风险的影响（以风险比表示），并通过模型预测中位时间评估其对发病时间的影响。由于患者可能在发生HFS前经历竞争临床事件，采用竞争风险分析以获得HFS风险和时间至事件结局的无偏估计。
Materials and Methods
Study Design
本预后因素研究采用回顾性观察性队列设计，在泰国某单中心转诊医院进行。数据提取自2018年1月至2024年12月的电子病历。研究方案经机构审查委员会和伦理委员会批准（BSH-IRB 002/2568），并在泰国临床试验注册中心注册（TCTR20250419006）。
Study Population
研究人群为研究期间在泰国某转诊医院接受卡培他滨为基础化疗的连续成年癌症患者（年龄≥18岁）。纳入标准为接受卡培他滨化疗的成年癌症患者。排除标准包括卡培他滨处方剂量数据缺失的患者。化疗剂量、频率和周期数由主治医生决定。所有患者在每个治疗周期以三周间隔进行随访，监测和评估HFS发生，直至卡培他滨治疗结束。
Study Size Estimation
样本量估算基于既往研究，该研究报道卡培他滨化疗患者2–3级HFS发生率为26.8%。其中，接受>3000 mg/天剂量患者HFS发生率为34.72%，<3000 mg/天者为21.05%，低剂量与高剂量患者比例为1.8:1。采用两样本比例比较计算，高剂量组需140例，低剂量组需252例，总样本量392例。
Data Collection
由经过培训的研究者使用标准化数据收集表从电子病历提取数据。基线数据包括性别、年龄、体重指数（BMI）、体表面积（BSA）和治疗前Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）体力状况。实验室指标包括估算肾小球滤过率（eGFR）和血清白蛋白。临床变量包括癌症类型、预防性使用外用双氯芬酸、联合化疗、卡培他滨剂量、给药频率和化疗周期数。卡培他滨有500 mg片剂，处方日剂量分为2000、2500、3000、3500和4000 mg/天，与每位患者的实际给药方案对应。记录的结局包括HFS分级和其他并发症（腹泻、败血症和死亡）。为确保数据准确性，由第二名研究者独立交叉核对随机抽取的部分记录。通过有向无环图（DAG）确定潜在预后和混杂因素，将性别、联合化疗和eGFR视为关键混杂因素。
Outcome
研究终点采用2–3级HFS的累积发生率和模型预测中位发病时间评估。主要终点为经体检确认的首次2级或3级HFS事件。HFS严重程度由主治肿瘤医生采用美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI CTCAE）5.0版进行评估。由于是常规临床环境中的观察性研究，评估者未对卡培他滨剂量设盲。分级定义如下：1级（轻度），轻微皮肤改变或皮炎（如红斑、水肿或角化过度）无疼痛；2级（中度），皮肤改变（如脱屑、水疱、出血、裂隙、水肿或角化过度）伴疼痛，限制工具性日常生活活动（ADL）；3级（重度），严重皮肤改变伴疼痛，限制自我护理ADL。中位时间至事件采用竞争风险分析估计。
Statistical Analysis
所有统计分析使用Stata 19.0版进行。分类变量以频数和百分比汇总。连续变量通过直方图评估数据分布，酌情以均值±标准差或中位数（四分位距）报告。分类变量在指定时间点的非参数生存比较采用Log rank检验。分类变量分析采用卡方检验或Fisher精确检验。连续变量根据数据分布采用独立t检验或Mann–Whitney U检验。p值<0.05认为有统计学意义。
Missing Data Management
本研究为解释性分析，聚焦卡培他滨剂量的因果效应。暴露变量卡培他滨剂量不进行插补，因此剂量数据缺失的患者被排除分析。通过DAG预定义的基线混杂变量可进行插补。缺失数据<50%的混杂变量采用多重插补处理。
Competing Risk Analysis
采用竞争风险模型评估卡培他滨剂量与2–3级HFS发生之间的关联，其中关注的剂量为发生2–3级HFS前初始处方日剂量。其他严重毒性，包括3级腹泻、败血症、死亡和失访，被视为竞争事件。这些事件被归类为竞争事件，因为它们可能导致在发生2–3级HFS（主要关注事件）之前提前终止卡培他滨治疗。将这些竞争结局纳入统计模型，可适当考虑阻碍主要结局发生的竞争事件，从而获得HFS风险和时间至事件结局的无偏估计。使用stcrprep准备竞争风险分析数据，采用时依权重估计亚分布风险比。多变量竞争风险分析采用Lambert模型，该模型对病因别累积发生率函数（CIF）应用参数分布。此方法允许使用标准Stata生存分析命令分析竞争风险。评估指数、Weibull、Gompertz和Gamma等标准生存分布，基于Akaike信息准则（AIC）确定最佳拟合模型。此外，绘制累积发生率函数图，展示考虑竞争事件后不同卡培他滨剂量水平的2–3级HFS风险。
Results
2018年1月至2024年12月期间，597例癌症患者接受卡培他滨治疗，其中1例因缺失关键剂量数据被排除，最终队列为596例患者。中位随访时间为126天。发生2–3级HFS患者的卡培他滨治疗周期中位数较高（147周期 vs 126周期）。2–3级HFS的中位发病时间为63天（四分位距42–84），约相当于三个卡培他滨治疗周期。在2–3级HFS中位发病时间点的基线特征在发生HFS与未发生HFS患者间大体可比，年龄、性别、BMI、BSA、ECOG体力状况、肾功能或血清白蛋白均无统计学显著差异。治疗特征总结显示，联合化疗药物分布在组间相似（p=0.166），奥沙利铂为最常用药物。相比之下，卡培他滨剂量在组间差异显著，最高剂量组（4000 mg/天）HFS病例比例明显更高（6.82% vs 1.51%）。
596例分析患者中，132例（22.2%）发生2–3级HFS（主要关注事件）。385例患者（64.6%）完成卡培他滨治疗未发生2–3级HFS，归类为无事件。竞争事件包括其他3级毒性（如腹泻或败血症）45例（7.6%）、全因死亡5例（0.8%）和失访29例（4.9%）。
多变量竞争风险分析显示卡培他滨剂量与2–3级HFS发生之间存在剂量依赖性关联。卡培他滨剂量增加与2–3级HFS风险逐步升高相关。与2000 mg/天相比，调整后风险比（aHR）为：2500 mg/天0.92（95% CI 0.30至2.80）、3000 mg/天1.34（0.47至3.85）、3500 mg/天1.73（0.58至5.20）、4000 mg/天4.41（1.31至14.81；p=0.016），最高剂量组风险升高有统计学意义。按卡培他滨剂量分层的2–3级HFS累积发生率图显示剂量越高，累积发生率曲线上升越快。
在竞争风险框架内使用广义Gamma回归模型，较高卡培他滨剂量与较短的预测中位发病时间相关。预测中位时间呈剂量依赖性缩短：2000 mg/天为839.8天（95% CI 145.3至1534.2）、2500 mg/天为895.4天（306.3至1484.6）、3000 mg/天为573.2天（240.7至905.7）、3500 mg/天为516.0天（162.3至869.7）、4000 mg/天为285.2天（22.3至548.1）。2500 mg/天预测中位时间略长于2000 mg/天，该差异小且无统计学意义。这些发现表明剂量增加不仅升高风险，而且加速2–3级HFS的发生。预测中位时间图直观展示了随剂量增加中位时间缩短的趋势。
总体而言，结果一致证明了清晰的剂量-反应关系，较高卡培他滨剂量与显著升高的风险和较短的预测发病时间相关。
Discussion
在本研究596例接受卡培他滨治疗的癌症患者中，约五分之一发生2–3级HFS，这是一种常导致减量或治疗中断的临床相关毒性。我们的结果突出显示了卡培他滨剂量与发生2–3级HFS风险之间清晰的剂量依赖性关系，即使经过相关临床混杂因素调整并通过多变量竞争风险分析考虑竞争事件后仍然存在。
发生2–3级HFS的患者年龄稍大，与既往报道年龄为卡培他滨相关毒性风险因素一致。值得注意的是，HFS发生率随卡培他滨日剂量增加而升高。具体而言，4000 mg/天剂量组的调整风险比是参照组（2000 mg/天）的四倍以上，证实了强烈的剂量依赖性关系（aHR 4.41, 95% CI 1.31至14.81, p=0.016）。这些发现与既往报告一致，进一步支持卡培他滨相关毒性（包括HFS）在较高剂量强度下更普遍。除风险增加外，较高卡培他滨剂量与HFS更早发生相关。在竞争风险框架内，广义Gamma回归显示预测的2–3级HFS中位发病时间呈剂量依赖性缩短，从2000 mg/天的839.8天降至4000 mg/天的285.2天。这些中位时间代表基于参数竞争风险模型的预测值，而非经验观察到的中位发病时间。这些发现表明较高卡培他滨剂量与HFS风险增加和更早临床表现均相关。值得注意的是，预测中位时间图显示2000 mg/天略短于2500 mg/天。这种微小倒置与生存时间回归一致，其中2000 mg/天作为参照（aHR=1.00），2500 mg/天aHR为0.92（<1），提示2500 mg/天时间至事件略长。然而，该差异无统计学意义。与预测中位时间相比，调整后风险比产生了更稳定、置信区间更窄的估计。
尽管HFS组治疗周期中位数较高，但联合化疗方案的使用在组间无显著差异。这表明卡培他滨本身，而非联合治疗的累积细胞毒性效应，可能在HFS发生中起更直接作用。使用竞争风险模型加强了分析，它处理了因其他毒性、败血症或死亡导致的治疗中止的影响，这些事件在使用传统生存模型时可能掩盖HFS的真实发生率。因此，我们的发现为真实世界临床环境中HFS风险提供了更准确估计。
目前对卡培他滨诱导HFS发病机制的理解强调涉及药物代谢生物转化的遗传易感变异的作用。此过程中涉及的关键酶包括羧酸酯酶2（CES2）、胞苷脱氨酶（CDA）、胸苷磷酸化酶（TP）、胸苷酸合成酶（TS）和二氢嘧啶脱氢酶（DPD）。其中，特定多态性即CDA 943insC和CES2 Exon36046G/A已被报道可能与严重不良反应（包括3级HFS和3–4级腹泻）风险增加相关。此外，最近一项研究确定钙黏蛋白4（CDH4）rs13689是预测卡培他滨诱导HFS风险增加的潜在遗传生物标志物。该变异的C等位基因可能干扰microRNA介导的CDH4表达调控，导致皮肤细胞中钙黏蛋白信号失调和HFS易感性增加。这些发现强调了药物基因组学在预测和管理化疗相关毒性中的新兴作用。然而，对这些遗传异常的分子检测尚不能用于常规临床实践，无法广泛用作评估拟接受卡培他滨治疗患者的标准。
多项研究表明卡培他滨可能引发皮肤炎症反应，可能由环氧化酶-2（COX-2）过表达介导，促进HFS发展。TP是负责卡培他滨最终活化步骤的酶，在肿瘤组织以及某些正常组织（包括皮肤）中存在水平升高。皮肤中TP表达增加导致卡培他滨局部活化增强，引起局部毒性和HFS发生。理解这些机制对于制定卡培他滨诱导HFS的有效预防和治疗策略至关重要。关于这些机制的真实世界数据有限，需要进一步研究。
本研究的一个关键优势是明确旨在使用DAG调整混杂因素以评估卡培他滨剂量效应，这一方法学步骤在既往研究中常未使用或处理不当。另一优势是使用竞争风险分析，纳入卡培他滨暴露的时依性并考虑可能阻碍HFS发生的竞争事件，从而提供剂量与2–3级HFS之间因果关系的更准确估计。虽然多数既往研究聚焦风险因素与HFS关联的探索性评估，但本研究为特定因果关系提供了验证性证据。
然而，本研究有几个局限性。首先，HFS严重程度分级依赖于临床文档，可能存在错分偏倚。临床医生对HFS识别、分级和报告的差异可能影响结局评估准确性，尤其在1级和2级之间的临界病例。其次，本队列无遗传数据，限制了考虑可能影响卡培他滨代谢和毒性的药物遗传变异的能力。既往研究提示CES2、CDA和CDH4多态性可能与HFS风险增加相关。因此，未来需要纳入基因型数据的前瞻性研究以提高预后模型的精确性。最后，虽然考虑了剂量强度，但未评估每个治疗周期的累积卡培他滨暴露。这些药理学因素也可能促进HFS发生，应在未来研究中进一步探讨。此外，回顾性观察性设计可能受到未测量因素残留混杂的影响，尽管进行了多变量调整，仍无法完全控制。
Conclusion
结果表明临床医生在起始或将卡培他滨剂量增至4000 mg/天时应谨慎，尤其是老年患者或有其他毒性风险因素者。值得注意的是，较高卡培他滨剂量不仅与2–3级HFS风险增加相关，而且随剂量水平升高中位发病时间缩短。这些发现强调了个体化治疗计划和早期预防性监测策略的重要性，特别是在接受较高剂量患者的初始治疗周期。未来研究应聚焦于开发结合临床、药理学和基因组变量的预测模型，以优化卡培他滨的安全有效使用。此外，本研究结果可为剂量调整的实用指南提供信息，并支持在高风险患者中实施预防性策略。
Declaration of AI and AI-Assisted Technologies in the Writing Process
在准备本工作期间，作者使用ChatGPT5检查和纠正稿件写作过程中的语法错误。使用此工具/服务后，作者根据需要审查和编辑内容，并对出版物内容承担全部责任。
Ethics Approval and Informed Consent
研究遵循赫尔辛基宣言（2013年修订版）进行，并经Buddhasothorn医院机构审查委员会和伦理委员会批准（BSH-IRB 002/2568）。由于是使用去标识化数据的回顾性病历审查，知情同意被豁免。研究在泰国临床试验注册中心注册（TCTR20250419006），所有数据严格保密。
Author Contributions
所有作者对报告的工作做出重大贡献，无论是在概念、研究设计、执行、数据获取、分析和解释，还是在所有这些领域；参与起草、修订或严格审阅文章；最终批准待出版版本；同意文章提交的期刊；并对工作的所有方面负责。
Disclosure
作者报告在本工作中无利益冲突。
Data Sharing Statement
支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获取。
