《ImmunoTargets and Therapy》：Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome, Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome and Long COVID as Neuroimmune Disorders
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本综述系统阐述了POTS、ME/CFS和Long COVID作为神经免疫性疾病的核心观点，揭示了其在自主神经功能障碍、免疫失调（如T细胞耗竭、自身抗体）、线粒体功能障碍、脑低灌注及神经炎症等方面的共同病理生理机制，并呼吁将其纳入神经免疫学领域以推动精准诊疗。
Abstract
体位性心动过速综合征（POTS）、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）和长新冠（Long COVID）是具有重叠性的复杂、多因素、多系统病理生理学的异质性疾病。POTS和ME/CFS是长新冠最常见的表型，可导致严重的残疾和功能损害。这些疾病单独或组合的确切病理生理机制仍在研究中，但重要的机制因素已被确定，如自主神经功能障碍、免疫失调、自身免疫、线粒体功能障碍、脑低灌注和神经炎症。为此，我们认为这些病症应被视为神经免疫性疾病，并应纳入神经免疫学领域，包括其教育课程、培训和临床护理路径。将这些疾病作为神经免疫学亚专业的一部分，是推动对这些患有复杂致残性病症、服务不足的患者群体进行科学研究和临床护理的关键。
Autonomic Nervous System
自主神经系统（ANS）由交感神经、副交感神经和肠神经系统组成，参与重要的生理功能，包括心率和血压的心血管控制、胃肠动力和分泌、膀胱功能、呼吸、温度控制以及器官和组织的灌注。ANS负责对外部和内部刺激的“战斗或逃跑”反应，其目标是维持体内平衡。ANS与免疫系统相连，通过迷走神经（携带副交感神经系统输出）在炎症过程中发挥重要作用。迷走神经是炎症反射的关键组成部分，该反射在病原体入侵和组织损伤期间控制先天免疫反应和炎症。由此推测，交感神经过度活动可能与促炎状态有关，而副交感神经活动增加则具有抗炎特性。
体位性心动过速和直立不耐受是POTS的关键特征，但更广泛的自主神经功能障碍可能包括其他症状和表现，如慢性头晕、头昏、心悸、晕厥前兆、晕厥、运动不耐受、热不耐受、认知功能障碍、疲劳和功能下降。胃肠道、呼吸系统和泌尿生殖系统症状也很常见，并且在某些患者中可能非常突出和致残。
Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome
POTS是最常见的自主神经障碍之一，是SARS-CoV-2感染后长新冠的常见后遗症，也是ME/CFS的常见共病。POTS的诊断标准包括：1）站立10分钟内或 during a head-up tilt table test 期间，心率（HR）出现过度且持续的升高，超过30次/分钟（bpm）（或12至19岁的个体，升高>40 bpm）；2）无直立性低血压（收缩压持续下降至少20 mmHg）；3）存在直立不耐受症状，这些症状在站立时加重，平躺后通常缓解，如心悸、头昏和运动不耐受；4）症状持续时间至少3个月。需要排除其他模仿POTS的病症，如贫血、神经性厌食症、焦虑、发热、感染、脱水、疼痛、甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、失适应状态或使用抗胆碱能药和拟交感神经药等药物，尽管许多这些病症可能与POTS共存。
Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome
ME/CFS可通过多种诊断标准进行诊断，根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的标准，直立不耐受是ME/CFS的次要诊断标准之一。POTS和无心动过速的自主神经功能障碍（称为“自主神经功能障碍”）都是ME/CFS和长新冠的主要病理生理机制。新出现的证据表明，神经免疫通路异常和神经炎症可能是ME/CFS的机制之一。大量神经影像学研究强调了重要的低活动性脑区，包括岛叶、丘脑和边缘皮层，并表明影响代谢物和脑波的皮质-边缘连接断开是导致ME/CFS症状的原因。对血清和脑脊液标志物的广泛表型研究和研究表明，与健康对照组相比，ME/CFS患者存在明显的异常，提示存在免疫学和自身免疫病理生理学。
Long COVID
长新冠被定义为“一种与感染相关的慢性病症，发生在SARS-CoV-2感染之后，并持续至少3个月，是一种连续的、复发缓解的或进行性的疾病状态，影响一个或多个器官系统”。ME/CFS和POTS都是与长新冠相关的主要表型，近70%的长新冠患者存在自主神经功能障碍，使其成为主要的病理生理机制。长新冠的其他主要病理生理机制包括自身免疫、炎症和免疫失调，这与POTS的病理生理学相似。在POTS患者和长新冠患者中发现了升高的血清自身免疫和炎症标志物。神经影像学研究提示，脑干（特别是背外侧下髓质）的神经炎症可能是POTS和长新冠共同的中枢神经系统定位，这里是迷走神经核和前庭通路所在的位置。虽然这些疾病患者的临床表现复杂多样，但关于COVID后自主神经功能障碍评估和治疗的共识指导声明已经制定。对COVID后自主神经功能障碍患者的诊断评估和治疗方案与POTS和其他常见自主神经障碍患者可用的方案密切相关。
The Immune System in POTS, ME/CFS and Long COVID
先天免疫系统作为身体对抗感染和应激源的第一道防线，以预编程的方式运作。其在中枢和外周神经系统表现病理生理学中的关键作用涉及通过细胞因子产生招募免疫细胞、激活补体系统以及通过抗原呈递启动适应性免疫反应。
研究已提示ME/CFS患者存在免疫失调异常，包括血液中初始B细胞数量增加伴转换记忆B细胞，以及外周T细胞耗竭、脑脊液中的激活和细胞溶解表达降低。ME/CFS中的免疫学异常众多，超出本综述范围，但包括CD21+、CD19+和CD5+B细胞增加，以及抗原驱动的克隆性B细胞扩增；活化CD8+T细胞增加，CD11b水平降低；CD8抑制细胞群减少；NK细胞功能降低等。NK细胞是先天产生IFN-γ的细胞，与CD8 T细胞协同，对于控制病毒感染至关重要。与ME/CFS相似，长新冠的免疫系统被发现存在显著改变，包括CD8+T细胞亚群的慢性活化、耗竭T细胞、肥大细胞过度活化以及白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）升高，以及带有SARS-CoV-2 S1蛋白的中间单核细胞（CD14+, CD16+）和非经典单核细胞（CD14Lo, CD16+）升高。与对ME/CFS和长新冠的研究不同，对POTS和自主神经功能障碍患者免疫学特征的评估极其有限，除了自身免疫病因。一项研究表明POTS患者中IL1β、IL21、TNFα、IFNγ和CD30升高，另一项研究显示POTS与韩国人群中人白细胞抗原DQB1 * 06:09有关联。
T细胞耗竭代表了免疫失调的一个方面，可由对慢性感染或炎症状况（如某些病毒感染或自身免疫性疾病）的 prolonged responses 导致。在这种状态下，T细胞失去其完全消除病原体或功能障碍细胞的能力，导致免疫反应抑制。迫切需要探索免疫学特征和T细胞耗竭潜在存在的研究，以确定POTS和其他形式自主神经功能障碍的免疫学表型，这些表型可能对免疫疗法特别敏感。
Autoimmunity
传统上，POTS被分为神经病变型、低血容量型和高肾上腺素能型，尽管在临床上，由于它们重叠和代偿的病理生理学，这些亚型可能难以区分。尽管POTS具有异质性和多样化的病理生理学，但在过去十年中，自身免疫已成为其主要机制之一。一项对100名POTS患者的研究发现，与普通人群相比，各种非特异性自身免疫标志物（包括抗核抗体）和共病自身免疫性疾病的患病率更高。随后，多项研究在POTS和其他形式的自主神经功能障碍患者中鉴定出多种对自主神经系统和血管控制重要的抗体，包括神经节N型和P/Q型乙酰胆碱受体抗体、α1、β1和β2肾上腺素能抗体、毒蕈碱M2和M4抗体、血管紧张素II 1型受体抗体和类阿片样1受体抗体。有趣的是，许多这些抗体也在与POTS重叠或共病的病症中发现，如ME/CFS、小纤维神经病、复杂区域疼痛综合征和心血管疾病。
与POTS相似，自身免疫被认为是长新冠的主要机制之一，SARS-CoV-2感染后自身免疫性疾病的总体风险、发生率和范围均增加。在长新冠患者中鉴定出针对炎症细胞因子的自身抗体，如针对IL-2、D8B、甲状腺球蛋白和IFNδ的IgG等，并且这些自身抗体与抗SARS CoV2 IgG抗体相关。与POTS患者相似，在长新冠患者中也发现了G蛋白偶联受体抗体，包括抗α-和β-肾上腺素能抗体和毒蕈碱抗体，以及抗核抗体和可提取核抗原的自身抗体。促炎介质、非特异性抗体以及与自主神经系统功能相关的抗体被认为在长新冠中很重要，尤其是在COVID后自主神经障碍中。
与POTS和长新冠类似，在一些ME/CFS患者中也发现了自身免疫的证据。68%的ME/CFS患者中发现抗核抗体（ANA）阳性，其中大多数针对核包膜，而12%的患者中发现双链DNA（dsDNA）抗体。在很大一部分ME/CFS患者中描述了抗神经节苷脂抗体、抗磷脂抗体和抗心磷脂抗体。此外，在POTS和长新冠患者中发现的G蛋白偶联受体抗体（包括抗毒蕈碱和抗肾上腺素能受体抗体）也在ME/CFS患者中被鉴定出来，表明介导自主神经系统传递的受体高度相关，并且可能是所有三种疾病的统一机制。
Mitochondrial Dysfunction
线粒体功能障碍已被认为是ME/CFS及其合并症的病理生理学基础，并作为炎症和自身免疫的介质。虽然线粒体基因、蛋白质结构和功能的许多潜在异常以及外部因素（如感染或毒性清除）对线粒体功能的影响正在研究中，但其在疲劳发病机制中的作用已被确认。慢性疲劳是ME/CFS、POTS、长新冠的定义特征和最致残的症状之一，并与许多其他系统性疾病相关。ME/CFS、POTS和长新冠患者经历慢性的身体和精神疲劳，这可能是这些病症中最致残和最受限的特征，导致显著的功能损害和生活质量下降。重要的是，大多数POTS患者有慢性疲劳，至少20%满足ME/CFS的诊断标准。免疫功能障碍，包括细胞耗竭和持续性炎症，已与线粒体功能相关联。因此，POTS可能与线粒体和免疫功能障碍有关，这随后影响每个细胞的功能，改变体内平衡，并在细胞水平影响能量产生和消耗。
最近，一项对20名POTS患者进行六个月限时进食的研究表明，直立心率、能量以及线粒体/代谢功能有所改善。此外，已发表了一些关于POTS患者线粒体疾病的病例报告，但需要进一步研究POTS和其他形式自主神经功能障碍中的线粒体结构和功能，以确定线粒体功能障碍是否存在于大多数伴有慢性疲劳的POTS患者中，以及它如何与自主神经功能障碍和免疫失调相联系。
Cerebral Hypoperfusion
脑低灌注已成为POTS、自主神经功能障碍、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征以及可能的长新冠的主要机制之一。脑和脑干低灌注连同神经炎症，特别是在背外侧髓质，可能是POTS和长新冠的中枢神经系统机制，需要进一步研究。为什么发生脑干低灌注尚不清楚：存在多种假设，包括椎基底动脉系统发出的供应脑干的小穿支动脉可能因内皮功能障碍、高凝状态和可能的微血栓而受损，所有这些都被认为在POTS和长新冠的发病机制中起作用。其他可能的机制可能包括glymphatic系统的改变，这可能导致髓质静脉引流不足、静脉充血和毒素积累，所有这些都可能引起神经炎症。最后，结缔组织本身的异常，可能是由神经炎症和免疫介导的通路（包括过度活化的肥大细胞）引起，可能损害静脉和小动脉壁以及血脑屏障。反过来，改变的血脑屏障可能导致异常的通透性和血管收缩性，从而引起脑干灌注减少。
Neuroinflammation
新出现的证据表明，神经炎症在长新冠的病理生理学中起着重要作用。神经炎症已在大脑和脑干的特定区域被识别，这些区域对自主神经系统控制器官和重要生理过程（包括呼吸、心率、血流、消化系统、膀胱功能以及可能的免疫反应）至关重要。此外，神经炎症可能影响其他脑区，如岛叶皮层、基底节和下丘脑。使用先进的神经影像技术和7T MRI，在长新冠患者中观察到背外侧髓质的结构异常。长新冠患者经历的多系统性和多样化症状与7T MRI上看到的脑干结构异常相关，这也可能是POTS和与SARS-CoV-2感染无关的更广泛的自主神经功能障碍的定位。重要的是，由中枢低血容量、高肾上腺素能反应和中枢自主神经网络失调导致的下游自主神经病变组成的系统性异常，可能与低血容量型、高肾上腺素能型和神经病变型POTS表型相关，并可能通过孤束核、迷走神经背核和靠近第四脑室底部的背侧纵束定位于背外侧髓质和下丘脑。
为了进一步描绘中枢神经系统的结构和功能异常，未来的研究应利用先进的神经影像技术和具有免疫组化脑干组织评估的动物模型。这些研究需要关注神经炎症的潜在机制和精确定位，这些炎症很可能影响长新冠、POTS和其他涉及脑低灌注的自主神经障碍患者。研究表明，慢性脑低灌注可诱导过度的炎症反应，这种反应先于神经元功能障碍，并且TRPM2通道通过在小胶质细胞活化在慢性脑低灌注状态下加重神经炎症。TRMP2通道参与巨噬细胞中促炎细胞因子的产生和炎症相关疾病以及神经病理性疼痛。显然，需要探索脑低灌注和神经炎症之间的关系，因为它与长新冠、POTS和ME/CFS相关，并且它可能受到小胶质细胞和其他调节灌注、神经递质浓度、代谢以及脑区之间连接性的因素的调节。
The Brain and the Immune System
大脑与免疫系统之间的关联一直是一个新兴且令人兴奋的研究领域，这可能揭示大脑如何调节和调控免疫系统，反之，对感染、过敏原、重大创伤或其他触发因素的系统性免疫反应如何转化为各种神经和精神表现。Jin等人表明，外周免疫刺激强烈激活体-脑轴以调节免疫反应，这是通过促炎和抗炎细胞因子与迷走神经元的通信完成的。此外，通过迷走神经的肠-脑轴以及与脾脏、淋巴结和其他器官的连接，激活T细胞和B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、浆细胞，产生抗体，并释放促炎细胞因子。Trabanelli等人表明，通过虚拟现实预期即将发生的感染会激活感染感应脑区和下丘脑，并将这些效应与下丘脑-垂体-肾上腺轴联系起来，表明人类对感染威胁存在整合的神经-免疫反应，不仅发生在身体接触之后，也通过对威胁的感知。
除了迷走神经核和下丘脑-垂体-肾上腺轴，岛叶皮层的神经元已被证明在外周炎症期间激活。这些岛叶皮层神经元投射到自主神经系统控制部位：重新激活这些神经元可以检索特定的免疫反应，展示了针对炎症信息的神经元表征的免疫记忆。最后，脑膜淋巴组织、glymphatic系统的重要性、T细胞产生的细胞因子及其对行为、认知、学习和记忆的影响已得到承认。
此外，小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，在稳态条件下与其他脑细胞进行复杂通信，并在扰动期间与浸润的外周免疫细胞通信。小胶质细胞对于维持体内平衡和克服导致神经炎症的病理学至关重要。重要的是，通过使用作为大脑神经炎症反应一部分的活化小胶质细胞表达的蛋白质配体的专用PET扫描，发现小胶质细胞活化与长新冠神经认知症状的发展相关。在长新冠患者的腹侧纹状体和背侧壳核中发现了小胶质细胞活化增加，这可能识别出COVID-19感染后神经认知症状的可能中枢神经系统相关性。小胶质细胞过度活化也被考虑在ME/CFS的中枢神经系统病理生理学中；然而，缺乏对ME/CFS、POTS和更广泛的自主神经功能障碍中小胶质细胞活化的详细研究。需要能够量化小胶质细胞活化的专用PET扫描和对现有ME/CFS和POTS动物模型的脑活检免疫组化，以确定这些疾病中是否存在小胶质细胞活化。
Neuroimmunology and POTS, ME/CFS and Long COVID
几十年来，POTS、ME/CFS患者，以及最近的长新冠患者，在很大程度上被忽视或被误诊为一系列精神疾病，包括躯体化、广泛性焦虑症、抑郁症、转换性或功能性神经障碍、恐慌症等。这种假设认为，感染或其他急性事件发生后，导致失适应、虚弱、错误的应对机制和心理困扰，并伴有持续的患病行为，这意味着急性事件已解决，预期的生理恢复已发生，但患者的心理或精神继续延续患病行为、回避模式和最小努力偏好。医生被错误地教导，既然所有常规诊断测试都返回“正常”，那么患者持续生病就没有生物学基础。这种错误的叙述忽视了慢性炎症、免疫失调、病毒持续存在、自主神经功能障碍、肥大细胞过度活化以及其他潜在于感染后急性综合征的病理生理机制。此外，关于自主神经障碍的教育和培训缺乏，这同样导致对自主神经功能障碍患者的识别和诊断准确性不足，并被误诊为精神或心理基础的障碍。诊断自主神经功能障碍需要专门培训，因为患者通常表现为复杂的神经、心血管、风湿病、过敏和精神症状。然而，与大多数医疗状况一样，诊断依赖于临床技能，包括获取详细病史、进行10分钟站立测试（而不是仅坐着检查生命体征）以及进行彻底的神经和内科体格检查。额外的诊断测试包括倾斜台测试（如果可用，结合完整的自主神经功能测试）、皮肤穿刺活检以检测共病的小纤维神经病、带有自身免疫和炎症标志物的血清 panel、细胞因子 panel（如果可用），以及根据个性化病例历史指示的其他神经和免疫学测试。
与POTS类似，ME/CFS患者在获得医疗保健方面遇到显著困难，原因是污名化、教育不足和被误诊为精神疾病，而长新冠患者似乎遵循同样困难且不足的诊断和治疗旅程。长新冠是一个重大的公共卫生问题，具有长期的不利健康影响，并对个人和公共健康风险产生影响。SARS-CoV-2感染的神经、自主神经和认知后遗症代表了重大的医疗负担和对大脑健康的威胁，这将需要训练有素的医生和神经学家能够诊断和治疗长新冠、POTS和ME/CFS。SARS-CoV-2许多已知和未知的不良影响，包括反复感染对儿童和青少年发育中大脑的影响、病毒的致癌作用及其对衰老和神经变性的有害影响，表明神经学家无疑将参与这些患者的医疗保健。
多发性硬化（MS）的病理生理学、生物标志物、诊断标准和治疗方案的歷史发展——以及患者的治疗，其中大多数是女性，与POTS、ME/CFS和长新冠的情况类似——与POTS、ME/CFS和长新冠的模式 closely parallels。尽管我们对这些疾病的理解仍在不断演变，同时关于大脑如何参与免疫系统调节的知识也在增长，但我们必须将POTS、其他形式的自主神经功能障碍、ME/CFS和长新冠指定为神经免疫学的一个重要类别。此外，我们必须为神经学家和神经免疫学家制定教育材料、共识指导声明和临床护理路径，以获得提供有效的以患者为中心的护理所必需的知识和技能。要实现这一点，第一步将是放弃一种过时的观念，即这些患者有精神或心理障碍（或功能性神经障碍，以前称为癔症）——这一关键转变将过去称为癔症性瘫痪的疾病转变为多发性硬化——一种神经免疫疾病。
Future Direction
神经免疫学是一个神经病学亚专业，传统
