《Bioactive Materials》：Ameliorating post-infarction myocardial fibrosis and cardiac function via ROS-responsive hydrogel-mediated IL-11 antibody delivery
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本研究针对心肌梗死后纤维化导致心功能恶化的临床难题，开发了一种负载IL-11中和抗体的活性氧（ROS）响应性水凝胶（P-T@MAB）。通过心包内注射实现药物靶向缓释，显著抑制成纤维细胞活化及胶原沉积，并激活AMPK/PPAR信号通路，最终改善小鼠心肌梗死模型的心脏结构与功能。该策略为抗纤维化治疗提供了新材料与靶向递送新思路。
心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）后，心脏组织会启动修复过程，但这一过程常伴随过度纤维化反应，导致心肌僵硬、收缩功能受损，最终进展为心力衰竭。尽管转化生长因子-β（TGF-β）等信号通路已被广泛研究，临床仍缺乏有效抗纤维化疗法。近年来，白细胞介素-11（Interleukin-11, IL-11）被发现在多器官纤维化中起关键作用，但其在心肌修复中的具体机制及治疗潜力尚存争议。
为解决这一难题，华南理工大学医学院的研究团队在《Bioactive Materials》发表论文，开发了一种新型活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）响应性水凝胶系统，用于靶向递送IL-11中和抗体（hIL-11 MAB）。该研究首先证实心肌梗死后小鼠心脏中IL-11表达显著上调，且体外实验显示IL-11抗体可抑制成纤维细胞活化并减少凋亡。为进一步提高抗体在心脏损伤部位的滞留时间，团队利用聚乙烯醇（PVA）与苯硼酸交联剂（TSPBA）构建了具有ROS触发降解特性的可注射水凝胶（P-T@MAB），其具备多孔结构、适宜力学性能及良好生物相容性。
研究采用的主要技术方法包括：原代心肌成纤维细胞分离与体外模型构建、ROS响应水凝胶的合成与理化性质表征、小鼠心肌梗死模型建立、心包内注射给药、超声心动图评估心功能、组织免疫荧光与Western blot分析、RNA测序及生物信息学分析等。
2.1. Interleukin-11 neutralization attenuates fibrosis in cardiac fibroblasts
通过AngⅡ和TGF-β刺激小鼠原代心脏成纤维细胞，发现IL-11和纤维化标志物Vimentin表达升高，而IL-11抗体处理可逆转这一现象，并显著降低细胞凋亡、提高细胞活性。ELISA检测进一步证实心肌梗死小鼠血清中IL-11水平持续升高，提示需持续抑制IL-11以控制纤维化。
2.2. Monoclonal antibody-loaded, ROS-responsive hydrogel: fabrication and characterization
成功合成PVA-TSPBA@MAB水凝胶，其可在高ROS环境中快速降解并释放抗体。该水凝胶表现出高溶胀率（1500%）、弹性模量约1.0017 MPa，且细胞培养实验显示其支持AC16细胞存活率达90%以上，证明其良好的生物相容性。
2.3. Reactive oxygen species-responsive hydrogel enhances MAB cardiac retention and sustained release to promote repair
动物实验表明，与游离抗体相比，水凝胶包裹的MAB在心梗区域滞留时间显著延长（至第4天仍可检测）。治疗后，血清中IL-11、TIMP-1、MMP-2等纤维化相关因子水平明显下降，证明水凝胶系统可提升药物递送效率并增强治疗效果。
2.4. IL-11 inhibition attenuates myocardial fibrosis
Western blot及免疫荧光结果显示，P-T@MAB治疗组心脏组织中IL-11、Vimentin、胶原Ⅰ/Ⅲ和α-SMA表达显著降低，ERK磷酸化水平受到抑制，表明IL-11阻断可通过ERK通路减轻纤维化。
2.5. Therapeutic efficacy of P-T@MAB in myocardial infarction mice
Masson染色显示水凝胶治疗组梗死面积减小，存活心肌增多；超声心动图证实左室射血分数（LVEF）和短轴缩短率（LVFS）显著改善。同时，TUNEL阳性细胞减少，Ki67、vWF和CD31阳性细胞增加，提示治疗促进血管新生并抑制细胞凋亡。
2.6. Regulation of Interleukin-11 transcriptome by TSPBA-PVA gel
RNA测序分析揭示，P-T@MAB治疗组差异表达基因主要富集于免疫反应、细胞外基质、PPAR及AMPK信号通路。基因集富集分析（GSEA）进一步证实该治疗可激活AMPK/PPAR通路，抑制炎症并促进能量代谢平衡。
综上所述，该研究不仅明确了IL-11作为心肌纤维化关键靶点的治疗潜力，还创新性地利用ROS响应水凝胶实现了药物的可控释放。该策略通过多重机制（抑制纤维化、促进血管新生、调节能量代谢）协同改善心功能，为心肌梗死后组织修复提供了具有临床转化前景的新方案。
