《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Immunoglobulin G Complexes from Post-infectious ME/CFS, including post-COVID ME/CFS Disrupt Cellular Energetics and Alter Inflammatory Marker Secretion
编辑推荐：
本研究针对感染后肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）及长新冠相关ME/CFS（PCS-CFS）中自身免疫导致细胞功能障碍的机制难题，通过分离患者IgG复合物，首次揭示其诱导内皮细胞线粒体碎片化、改变细胞能量代谢并引发特异性炎症因子分泌的病理过程，为抗体介导的代谢紊乱提供了新的治疗靶点。
当我们谈论长期困扰全球众多患者的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）时，常常会面对一个复杂的医学谜题：这种以极度疲劳、认知障碍和运动后不适为主要特征的疾病，究竟是如何在人体内持续作祟的？更令人关注的是，新冠疫情后出现的长期新冠症状（PASC）中，有相当一部分患者表现出了与ME/CFS高度相似的症状特征，这为研究人员提供了一个独特的研究窗口。尽管以往研究已经发现ME/CFS患者存在自身免疫异常，包括多种自身抗体的升高，但这些抗体如何具体影响细胞功能，尤其是能量工厂——线粒体的正常工作，仍然是个未解之谜。
在这一背景下，由德国维尔茨堡大学病毒学与免疫生物学研究所的Zheng Liu、Bhupesh K. Prusty等学者组成的研究团队，在《Brain, Behavior, 》杂志上发表了一项突破性研究。他们聚焦于一个关键问题：患者血液中的免疫球蛋白G（IgG）是否以及如何通过影响细胞能量代谢，参与ME/CFS的病理过程。这个问题的重要性在于，如果能够证实IgG是导致细胞功能障碍的"罪魁祸首"，就将为开发针对性的治疗方法提供全新的思路。
为了回答这个问题，研究人员设计了一套系统性的实验方案。他们从106名参与者（包括39名ME/CFS患者、15名PCS-CFS患者、20名多发性硬化症患者和41名健康对照）的血清中纯化出IgG，然后利用多种先进技术手段，深入探究这些IgG对细胞的影响。这些技术主要包括蛋白质组学分析（质谱法）、细胞能量代谢测定（Seahorse XFe96细胞外通量分析仪）、免疫印迹、免疫荧光显微镜和炎症因子检测（多重微球检测法）等。研究团队特别关注了IgG对线粒体形态和功能的影响，以及它们引发炎症反应的能力。
被动转移ME/CFS患者IgG诱导线粒体碎片化
研究人员首先发现了一个有趣的现象：来自ME/CFS患者的IgG能够选择性地进入人脐静脉内皮细胞（HUVECs），而在人包皮成纤维细胞（HFFs）中则没有这种能力。这表明IgG进入细胞具有细胞类型特异性。更重要的是，当内皮细胞暴露于ME/CFS患者的IgG时，线粒体出现了明显的碎片化现象——这些通常呈网状结构的细胞能量工厂变成了零散的小片段。这种效应在女性患者来源的IgG中尤为明显，这与ME/CFS在女性中更高发的流行病学特征相吻合。
通过进一步机制探索，研究人员发现这种线粒体碎片化并非通过经典的Drp1（动力相关蛋白1）通路实现，而是伴随着多种线粒体蛋白（包括Drp1、PLD6、Miga1和mitofilin）的普遍减少，表明可能存在更广泛的线粒体 destabilization 和降解过程。
ME/CFS患者IgG改变细胞能量代谢
那么，线粒体结构的改变是否会影响其功能呢？通过Seahorse能量代谢分析，研究人员发现ME/CFS患者IgG确实改变了细胞的能量代谢状态。暴露于这些IgG的内皮细胞表现出更高的基础呼吸和备用呼吸容量，同时糖酵解活性也有增加趋势，这表明细胞处于一种能量需求增高的应激状态。有趣的是，当研究人员用半乳糖替代葡萄糖（迫使细胞依赖线粒体氧化磷酸化）时，这种代谢改变现象就消失了，提示ME/CFS IgG诱导的代谢重编程需要糖酵解的参与。
ME/CFS患者IgG诱导特异性炎症细胞因子分泌
线粒体不仅是能量工厂，还是炎症调节的重要参与者。研究人员进一步探讨了IgG是否能引发炎症反应。结果发现，ME/CFS患者IgG能够诱导健康外周血单个核细胞（PBMCs）分泌特定的炎症因子，特别是IL-1β水平显著升高，而IFNγ、TNF-α和IL-6也呈现升高趋势。这种炎症反应特征与多发性硬化症患者IgG诱导的炎症谱有明显区别，表明不同自身免疫性疾病可能通过不同的抗体机制引发炎症。
自身抗体作为线粒体碎片化的潜在原因
为了探究是哪些特异性抗体导致了上述现象，研究人员进行了抗原微阵列初步研究。结果显示，基于IgM抗体水平针对特定自身抗原（如PCNA、胶原蛋白V和VI等）的反应模式，可以将患者与健康对照区分开来，并且能够区分不同严重程度的ME/CFS患者。这为开发基于自身抗体谱的诊断方法提供了可能性。
免疫复合物的蛋白质组学分析
最后，研究人员通过质谱分析揭示了IgG结合免疫复合物蛋白质组成的疾病特异性变化。在ME/CFS患者中，免疫复合物显著富集了某些免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV），同时肌肉特异性激酶SPEG和羧肽酶N亚基1（CPN1）等蛋白也增加，而血管性血友病因子（VWF）则显著减少。基因集富集分析（GSEA）进一步显示，ME/CFS患者主要表现出细胞外基质组织相关通路的改变，而PCS-CFS患者则主要涉及止血、血小板活化和纤维蛋白凝块形成等通路。
研究结论与意义
这项研究的核心发现是，ME/CFS患者的IgG能够携带一种"慢性保护性应激反应"，通过诱导线粒体碎片化来促进线粒体适应性改变，但并不影响内皮细胞中线粒体ATP生成能力。这种抗体介导的代谢重编程可能是ME/CFS病理生理的重要机制。
更重要的是，研究揭示了ME/CFS与PCS-CFS之间既相似又存在差异的生物学基础。虽然两种疾病都涉及IgG诱导的细胞功能异常，但具体作用机制和涉及的分子通路有所不同，这可能反映了疾病发展阶段或病因差异。这些发现为理解ME/CFS的分子机制提供了重要线索，也为开发针对抗体介导病理过程的治疗策略指明了方向。
这项研究的创新之处在于，它首次系统性地揭示了患者来源IgG在细胞水平的具体作用机制，将自身抗体、线粒体功能障碍和炎症反应有机地联系起来，为ME/CFS这一长期缺乏明确生物学标志物的疾病提供了新的研究视角和潜在的治疗靶点。随着对这些机制的深入理解，未来可能开发出针对特定抗体或它们作用的分子通路的精准治疗方法，为ME/CFS患者带来新的希望。
