《Brain Research》：Ghrelin-based interventions in preclinical models of Parkinson’s disease: a systematic review
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本综述系统评价了Ghrelin及其受体激动剂在帕金森病（PD）动物模型中的神经保护作用。证据表明，Ghrelin干预能通过减少多巴胺能神经元凋亡、抑制神经炎症、改善线粒体功能及增强自噬等多重机制，改善运动功能并缓解胃肠道症状，为PD治疗提供了新的潜在策略。
引言
Ghrelin是一种主要由胃产生的肽类激素，作为生长激素促分泌受体（GHSR）-1a的内源性配体，在代谢和胃肠功能中扮演关键角色。在中枢神经系统，Ghrelin不仅调节进食行为的享乐和稳态控制，还能通过减少细胞凋亡、炎症和氧化应激来促进神经元存活。帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，以运动和非运动症状为特征，其运动障碍主要源于黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性退化。值得注意的是，PD患者空腹和餐后血浆Ghrelin水平降低，而其受体（GHSR）在SNpc中有表达。这提示，补充Ghrelin或GHSR激动剂可能成为PD的一种潜在治疗策略。
临床前模型与干预策略
本综述纳入的12项研究采用了多种PD实验模型，包括由神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）、6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的模型，以及A53T转基因小鼠模型。干预措施包括使用酰基化（活性形式）和去酰基化（非活性形式）的Ghrelin，以及合成激动剂如HM01。给药途径涵盖腹腔注射（IP）、脑室注射（ICV）以及通过皮下微型渗透泵持续给药，剂量和治疗时长各不相同。
Ghrelin的神经保护作用机制
调控凋亡与内质网应激
研究表明，Ghrelin干预能有效对抗多巴胺能神经元的凋亡。在MPTP诱导的PD模型中，Ghrelin处理上调了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时下调了促凋亡蛋白Bax的表达，从而抑制了caspase-3的活化。此外，Ghrelin还能减轻MPTP引发的内质网应激（ERS），表现为内质网分子伴侣GRP78以及下游信号分子如p-IRE1α、XBP1s、CHOP等的表达水平降低，进而减少了caspase-12的激活。
改善线粒体功能与氧化应激
Ghrelin的神经保护作用与改善线粒体功能密切相关。研究发现，Ghrelin能激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）-肉碱棕榈酰转移酶I（CPT1）-解偶联蛋白2（UCP2）通路，刺激线粒体呼吸，增加线粒体增殖，从而提升神经元的能量状态和对细胞死亡的抵抗力。值得注意的是，这一效应依赖于机体的代谢状态，在葡萄糖存在时会受到抑制。同时，Ghrelin干预也增强了超氧化物歧化酶1（SOD1）的活性，有助于减轻氧化损伤。
抑制神经炎症与小胶质细胞活化
神经炎症是PD病理进程中的重要环节。Ghrelin被证明可以抑制MPTP模型中小胶质细胞的活化，并降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等促炎因子的表达。其机制可能涉及抑制由应激多巴胺能神经元释放的基质金属蛋白酶-3（MMP-3），从而打断神经炎症的正反馈循环。
增强自噬与促进α-突触核蛋白（α-synuclein）清除
自噬是细胞内清除错误折叠蛋白和受损细胞器的重要过程。在PD模型中，Ghrelin干预能够上调自噬标志物LC3B-II和Beclin1的表达，并降低自噬底物p62的水平，表明自噬流得到改善。在A53T转基因模型中，长期Ghrelin治疗还能恢复转录因子TFEB的水平，后者调控溶酶体的生物合成和功能。这些变化共同促进了异常聚集的α-突触核蛋白的清除，有助于维持蛋白质稳态。
对运动功能和胃肠代谢的改善
行为学测试结果表明，Ghrelin治疗能显著改善PD模型动物的运动功能。在旋转棒实验中，接受有效剂量Ghrelin（如40-160 μg/kg, IP）处理的动物，其跌落潜伏期明显长于未治疗的PD模型组。在6-OHDA模型中，Ghrelin也减少了动物的旋转行为并改善了肢体使用不对称性。
除了中枢神经保护，Ghrelin及其激动剂HM01还展现出对PD非运动症状的改善作用，特别是胃肠道功能。在6-OHDA模型大鼠中，HM01处理增加了粪便重量、粪便含水量和排便频率，缓解了PD相关的便秘样症状。这些效应可能通过迷走神经传入、脑干回路（如最后区、孤束核）以及下丘脑弓状核等多层次机制介导。
作用机制的GHSR-1a依赖性及形式特异性
Ghrelin的上述有益作用被证实完全依赖于其受体GHSR-1a的激活，因为使用受体拮抗剂D-Lys3-GHRP-6可以完全阻断其效应。此外，作用效果具有形式特异性：酰基化Ghrelin能产生显著的神经保护和抗炎作用，而去酰基化Ghrelin则效果微弱或无效，甚至可能通过升高血浆皮质酮水平而产生不利影响。
性别差异与未来研究方向
现有研究大多使用雄性动物，仅有少数在A53T模型中发现Ghrelin的神经保护作用存在性别差异，在雄性中效果更显著，这可能与雌激素的保护作用有关。这提示未来研究需要纳入两性动物，以全面评估Ghrelin治疗的潜力。此外，当前证据主要来自急性毒素模型，在未来研究中采用渐进性病理模型（如A53T）将更能模拟PD的慢性病程。评估Ghrelin与现有标准疗法（如左旋多巴）的联合效应、探索最佳治疗时间窗（症状前 vs. 症状期）、以及深入研究其对认知等非运动症状的影响，都是值得深入探索的重要方向。
结论
临床前证据一致支持Ghrelin或GHSR激动剂作为PD治疗策略的潜力。其通过多靶点、多机制发挥神经保护作用，不仅改善运动功能，还能缓解胃肠功能障碍，涵盖了PD的核心病理特征和常见非运动症状。尽管前景可观，将这一发现推向临床应用仍需要更多精心设计的临床前研究，特别是在渐进性模型和两性动物中验证其长期疗效和安全性，并为后续的临床试验提供坚实依据。
