神经母细胞瘤（NB）是最常见的颅外实体瘤，起源于交感神经系统的神经嵴前体细胞。它约占所有儿童癌症的10%，并导致高达15%的儿童癌症相关死亡1,2。大多数病例在五岁之前被诊断出来，诊断时的中位年龄为17个月3。神经母细胞瘤的管理高度依赖于风险分级。对于低风险和中等风险患者，单独手术或辅以少量化疗通常能获得良好的生存结果。相比之下，高风险神经母细胞瘤的治疗需要密集的多模式方法4,5，这通常包括诱导化疗、原发肿瘤的手术切除、骨髓清除巩固治疗，随后进行自体干细胞移植，以及对原发部位和残留转移灶的放疗4。近年来，随着免疫疗法（特别是抗GD2单克隆抗体）的引入，巩固治疗后的阶段发生了革命性变化，这些疗法通过针对微小残留病灶显著提高了生存率6,7,8。这一范式现在正扩展到各种癌症的围手术期，以根除微转移病灶并预防复发9,10。此外，针对驱动基因改变（如ALK突变）的靶向治疗变得越来越重要，ALK抑制剂在临床试验中显示出有希望的疗效11,12,13。尽管取得了这些进展，高风险神经母细胞瘤的长期生存率仍仅为约50%至60%1,2，这迫切需要进一步研究以探索新的治疗选项并提高生存率。
超级增强子（SEs）是一组高度活跃的增强子簇。它们富含转录因子和共因子，还存在如H3K27ac这样的组蛋白修饰，这是SE的标志14,15。SEs与编码细胞身份关键调节因子的基因相关14，并已被发现对多种癌症的发展起重要作用16。在某些T-ALL病例中，杂合体体细胞突变引入了MYB的结合位点，在TAL1癌基因上游形成了超级增强子，从而招募了H3K27ac的结合伙伴CBP和主要的白血病转录复合体的核心成分17。在结直肠癌中，控制PHF19和TBC1D16的SEs可以调节肿瘤发生18。在肺腺癌中，核心SE元件异常激活MYEOV，导致铁死亡受到抑制，促进增殖并缩短生存期19。在我们之前的研究中，我们已经确定NB中的SE相关TTC8基因改变了PHOX2B的分布并激活了丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，从而促进了肿瘤发生20。此外，我们早期的研究还表明，专门针对SEs的溴结构域蛋白4（BRD4）抑制剂GNE987在NB和T-ALL中表现出显著的抗癌特性21,22。由于SEs驱动的关键基因与多种癌症相关，它们的识别吸引了大量研究关注，并有望成为潜在的治疗靶点。
MAB21L2属于进化上保守的男性异常21（MAB21）样蛋白家族，最初在秀丽隐杆线虫中发现23。大多数关于MAB21L2的研究强调了其在眼睛发育中的作用。在斑马鱼中，由于敲低或突变导致mab21l2表达减少，可引起多种眼部缺陷，包括晶状体和角膜发育异常，以及视杯形成和神经发生问题24,25,26,27。同样，在小鼠中，Mab21l2的敲除会导致晶状体缺失和显著的视网膜发育缺陷28。人类MAB21L2的变异也与无眼症、小眼症和缺损性脉络膜缺损（AMC）等病症相关25,29,30,31,32。最近的一项研究确定了MAB21L2上游的两个非编码保守元件，这些元件在人类AMC中起调控作用33。此外，Mab21l2在中孕期胚胎发生的中枢神经系统（CNS）和神经嵴中表达，可能在脊椎动物神经发育的各个方面发挥作用34。然而，除了其在眼睛发育中的作用外，MAB21L2与其他神经发育或神经系统疾病方面的功能仍大多未被探索。在我们的初步工作中，对NB细胞中的SE进行筛选，发现了一个位于MAB21L2基因位点附近的SE；进一步的全面表达分析表明，MAB21L2在NB中表现出特异性高表达。基于这些观察结果，我们试图系统地研究MAB21L2在NB发病机制中的作用。
在这项研究中，我们提出了一个新发现：MAB21L2在NB中具有致癌作用，并由其基因组位点上的SE进行转录调控。通过对NB患者样本和细胞系的H3K27ac ChIP-seq数据分析，确认了大多数病例中MAB21L2旁边存在一个SE。我们进一步通过报告基因实验验证了该SE内的增强子4和5能够促进MAB21L2的表达。此外，MAB21L2的删除显著抑制了NB肿瘤细胞的体外生长并减缓了其体内的增殖。值得注意的是，MAB21L2敲低后下调的基因在与细胞迁移相关的生物过程中富集。我们的实验结果证实，MAB21L2的删除降低了NB肿瘤细胞的迁移能力。这些发现强调了MAB21L2在NB肿瘤发展和进展中的关键作用。
