《Journal of Natural Products》：Cyclitols and Aminocyclitols as Signals: Their Roles in Supporting Ecosystems and Promoting Human Health
环醇和氨基环醇作为信号分子：其在支持生态系统和促进人类健康中的作用
次级代谢产物（又称天然产物）被认为对产生它们的生物体具有有益作用，例如帮助应对环境压力或在与其它生物的竞争中获胜。其中一些可能作为信号分子发挥作用。环醇/氨基环醇类化合物就是这样一个天然产物家族，其包括肌醇（myo-inositol）及其衍生物、氨基糖苷类抗生素，以及C7-环醇和C7N-氨基环醇。虽然肌醇及其衍生物作为细胞内信号分子的功能已被充分证实，但近期的研究也揭示了它们重要的生态作用。研究还表明，氨基糖苷类抗生素可能作为信号分子，调节细菌的生物膜形成和真菌的次级代谢产物生产。几种C7-环醇和C7N-氨基环醇，例如阿卡波糖（acarbose）、有效霉素（validamycin）和kirkamide，已被发现与肠道微生物群调节、真菌和昆虫的基因调控，和/或植物-细菌内共生有关。虽然肌孢呤样氨基酸（MAAs）以其紫外线防护活性而闻名，但对人类细胞和动物的研究显示了涉及基因调控和信号通路激活的 intriguing 生物活性。本文综述了该家族天然产物作为信号分子参与各种生物事件（包括细菌定植和基因调控）的作用，及其可能影响人类健康和其它生物的生理和生态意义。
肌醇及其衍生物作为信号分子
肌醇（myo-inositol）是一种由植物、动物、真菌、藻类和一些细菌产生的环状醇。肌醇及其衍生物（如磷酸肌醇和肌醇磷酸盐）作为真核系统中信号分子的作用已被充分确立。然而，肌醇在环境中也可能扮演其他角色，包括作为水生生物的渗透调节剂、增强植物的耐旱性以及促进植物-微生物共生。
在植物-微生物共生中的作用
许多植物与微生物建立共生关系以获得特定益处。植物内生菌（如细菌和真菌）为其宿主提供许多好处，例如促进生长、耐受胁迫、保护宿主免受病原体和害虫侵害，和/或帮助宿主在与其他植物的竞争中获胜。有趣的是，宿主已经进化出利用小分子信号帮助内生菌实现定植的方法。一些植物通过根系释放肌醇以吸引细菌进行定植。负责肌醇代谢的iol基因簇已在67%的假单胞菌（Pseudomonas）物种中被鉴定出来，这些菌是已知的有益内生菌。拥有完整iol基因簇的细菌能够代谢肌醇，并且比没有该基因簇的菌株具有更好的游动能力。肌醇似乎不仅仅是作为碳源，更可能作为植物细菌定植的信号。
研究还表明，拟南芥（Arabidopsis）根系分泌肌醇受活性ROS1依赖性DNA去甲基化控制，该过程与RNA导向的DNA甲基化（RdDM）共同控制肌醇稳态。这种表观遗传控制的肌醇分泌吸引了巨大芽孢杆菌（Bacillus megaterium）菌株YCA，从而促进植物生长。定植根系后，该细菌通过产生铁载体和生长素促进宿主生长。
然而，信号分子肌醇并不总是吸引预期的细菌。植物病原体青枯菌（Ralstonia solanacearum）也会被肌醇吸引。缺乏肌醇分解代谢能力的该病原体突变体无法定植植物根系。在低细胞密度下，该病原体上调其肌醇分解代谢途径，肌醇摄取似乎有助于在感染早期阶段更好地感染根系。
氨基糖苷类抗生素作为信号分子
氨基糖苷类是一类由放线菌产生的抗生素，其特征是存在一个氨基环醇核心（主要是链霉胺（streptidine）或2-脱氧链霉胺（2-deoxystreptamine）），并修饰有多个糖单元。氨基糖苷类抗生素通过与细菌30S核糖体亚基（特别是16S rRNA）结合，干扰其蛋白质合成来杀死细菌。其主要生态作用被认为是作为生产者的武器，以杀死或战胜其他种类的细菌。然而，研究揭示，一些氨基糖苷类抗生素在亚抑制浓度（SICs）下参与调节生物膜形成，并改变真菌次级代谢产物的生产。
妥布霉素诱导生物膜形成
由暗产色链霉菌（Streptomyces tenebrarius）产生的氨基糖苷类妥布霉素（tobramycin）被提出可作为铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）生物膜形成的信号。将临床分离株铜绿假单胞菌PAO1暴露于妥布霉素的亚抑制浓度（低于其最小抑制浓度的三分之一）时，其生物膜形成比未诱导的对照组增加了3.4倍。据推测，由于铜绿假单胞菌和暗产色链霉菌都栖息在土壤中，铜绿假单胞菌自然会遇到妥布霉素，并因此通过形成抗生素抗性生物膜来适应性响应氨基糖苷类暴露。
有趣的是，在环境分离株铜绿假单胞菌PUPa3中观察到妥布霉素的相反效果。当PUPa3菌株暴露于亚抑制浓度的妥布霉素时，其生物膜形成和群集运动能力反而降低。在这种菌株中，妥布霉素的亚抑制浓度影响了两个独立的N-高丝氨酸内酯群体感应（AHL QS）系统。
在铜绿假单胞菌PAO1临床菌株中，发现一个氨基糖苷类反应调节因子（arr）基因参与调节暴露于妥布霉素下的生物膜形成。该基因预测编码一种降解环二鸟苷酸（c-di-GMP）的内膜磷酸二酯酶，并控制其水平。c-di-GMP是一种细菌第二信使，调节细胞表面粘附性、生物膜形成、运动性和毒力。
潮霉素B调节真菌次级代谢产物生产
除了诱导生物膜形成，一些氨基糖苷类抗生素已被报道可作为其他生物体次级代谢产物生产的诱导剂。氨基糖苷类潮霉素B（hygromycin B）已被报道可诱导丝状真菌镰刀菌（Fusarium sp.）RK97-94的次级代谢产物生产。对在有和无潮霉素B条件下培养的真菌进行RNA-seq分析，揭示了该抗生素在转录水平上的影响。在镰刀菌RK97-94中预测的42个生物合成基因簇中，有7个被该抗生素诱导超过2倍。随后使用不同真菌类群（Eurotiomycetes, Dothideomycetes, Sordariomycetes）的研究表明，在测试的28株真菌菌株中，有20株（71%）观察到了次级代谢产物生产的诱导。潮霉素B在某些菌株中对次级代谢产物生产的影响是显著的，最高增产达43倍。该研究还导致了几种新天然产物的鉴定。后续研究得出结论，潮霉素B诱导次级代谢产物生产与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制或导致次级代谢产物改进的药物抗性突变无关。
C7-环醇和C7N-氨基环醇作为信号分子
除了上述含C6-环醇的化合物（肌醇和氨基糖苷类抗生素）外，环醇/氨基环醇家族中还有成员在其核心结构中含有七个碳。这些化合物来源于七碳糖磷酸酯，即景天庚酮糖-7-磷酸（sedoheptulose 7-phosphate），它是磷酸戊糖途径的中间体。该家族化合物其特征在于其结构中存在一个或多个C7-环醇或C7N-氨基环醇，具有许多不同的构型和形状。该家族天然产物已知具有多种生物活性，从α-葡萄糖苷酶抑制到抗肿瘤再到防晒。然而，最近的研究也揭示了它们对微生物群的影响或其作为信号分子的功能，这些对环境和人类健康具有广泛意义。
阿卡波糖对肠道微生物群的影响
在C7N-氨基环醇家族天然产物中，阿卡波糖（acarbose）可以说是研究最深入的化合物。这种天然的α-葡萄糖苷酶抑制剂最初从游动放线菌（Actinoplanes sp.）SE50/110中分离出来，并被开发成临床使用的抗糖尿病药物。由于其强效的α-淀粉酶抑制活性，阿卡波糖被推测可作为竞争性排除剂，被生产者生物用于在其自然栖息地中与其他细菌竞争淀粉。事实上，阿卡波糖生产菌配备了阿卡波糖抗性的α-葡萄糖苷酶。
此外，已有大量关于阿卡波糖摄入对小鼠模型和人类肠道微生物群影响的研究报道。用阿卡波糖处理的小鼠与对照组相比，具有不同的微生物群落，粪便中短链脂肪酸（SCFAs）浓度增加，且寿命延长。寿命的延长与短链脂肪酸产量升高相关，而短链脂肪酸产量升高又与Muribaculaceae科细菌的增殖密切相关。通过重塑肠道微生物群和改变短链脂肪酸的产生，阿卡波糖还被发现在小鼠模型中抑制线粒体疾病的症状。
有趣的是，尽管阿卡波糖与拟杆菌目（Bacteroidales）种群总体上呈正相关，但阿卡波糖通过靶向其胞内葡萄糖苷酶，损害某些肠道拟杆菌（Bacteroides）物种的生长，而不影响其他物种。这些差异似乎是由于拟杆菌中淀粉利用系统的功能和调控高度复杂，包括物种间的变异。
通过调节肠道微生物群组成，阿卡波糖还调节色氨酸分解代谢，从而增强针对实体瘤的免疫疗法的疗效。用抗PD-1疗法（一种免疫检查点抑制剂）处理的小鼠肠道微生物群以厚壁菌门（Firmicutes）为主，而用抗PD-1+阿卡波糖处理的则以拟杆菌门（Bacteroidetes）为主。非靶向和靶向代谢组学以及基因共表达网络分析的结合揭示了阿卡波糖治疗与色氨酸和几种其他氨基酸代谢相关生化通路活性升高有关。最显著的是吲哚乙酸盐（一种色氨酸分解代谢物）的富集，发现其与CD8+T细胞相关的趋化因子（如CXCL9和CXCL10）呈正相关。事实上，使用外源性吲哚乙酸盐确实显著增强了抗PD-1疗法抑制小鼠肿瘤生长的效果。
一项涉及7230名糖尿病（DM）患者的广泛人群基础、匹配病例对照研究发现，规律使用阿卡波糖（>16,950毫克/年）可降低糖尿病患者的风湿性关节炎（RA）风险。在关节炎诱导的小鼠中预防性给予阿卡波糖也显示，与对照组小鼠相比，抗鸡CII抗体和某些细胞因子（如IL-2, IL-6, IL-9, IL-17）的产生以及关节炎的组织病理学严重程度显著降低。此外，阿卡波糖降低了小鼠肠道固有层中Th17细胞频率，并增加了CD4+CD25+Foxp3+调节性T（Treg）细胞，同时Helios和CCR6升高。有趣的是，当在关节炎诱导时给予阿卡波糖，大多数这些免疫调节效应并未观察到。与其他研究一样，这些变化也与阿卡波糖的α-葡萄糖苷酶抑制活性引起的微生物群落改变有关。
阿卡波糖干预引起的肠道微生物组组成变化也可能与习惯饮食摄入或不同主食摄入有关。例如，粪杆菌属（Faecalibacterium）的变化量（delta）与亚洲饮食中常见的大米摄入量呈正相关，但与面包摄入量呈负相关。马铃薯摄入量与拟杆菌属（Bacteroides）相对丰度变化呈正相关，但与阿克曼菌属（Akkermansia）和Subdoligranulum属的变化呈负相关。
虽然迄今为止的大多数研究将阿卡波糖的各种益处归因于其通过α-葡萄糖苷酶抑制改变肠道微生物群，但没有直接证据表明观察到的生理结果或肠道微生物群的重塑 solely 是由于其α-葡萄糖苷酶抑制活性。此外，一些肠道细菌可以降解或修饰阿卡波糖为其磷酸化产物。一种广泛分布于人类肠道微生物中的阿卡波糖降解菌，科氏 Klebsiella grimontii TD1，已被发现可将阿卡波糖降解为小分子。尽管化学修饰可能使其作为α-葡萄糖苷酶抑制剂失活，导致患者出现阿卡波糖耐药性，但降解产物（例如较小的氨基环醇）可能具有其他功能。
有效霉素在海藻糖酶抑制及其他方面的作用
C7N-氨基环醇天然产物中另一个研究较深入的成员是有效霉素A（validamycin A，又名井冈霉素），一种最初从湿链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）变种 limoneus 中分离出来，后来又从其亚种 jinganggensis 5008 中分离得到的抗真菌剂。在商业上，有效霉素A用作作物保护剂，防治立枯丝核菌（Rhizoctonia solani），这是一种引起水稻纹枯病的真菌。该天然产物作为海藻糖酶抑制剂，抑制负责海藻糖降解的酶的活性。这进而抑制立枯丝核菌的菌丝延伸。
然而，有效霉素的海藻糖酶抑制活性似乎也具有许多环境意义，从改善植物对盐胁迫的响应到延迟昆虫的发育和阻止其飞行。通过抑制海藻糖酶，有效霉素A增加了蒺藜苜蓿（Medicago truncatula）根瘤中海藻糖（一种抵御盐胁迫条件的渗透保护剂）的浓度。由于海藻糖酶是昆虫代谢和葡萄糖生成调节所必需的，有效霉素A对海藻糖酶的抑制也深刻影响其生理和形态。
然而，近年来开始出现关于有效霉素超越其海藻糖酶抑制活性的功能的报道。对经有效霉素处理的小麦纹枯病菌（Rhizoctonia cerealis）的转录组分析揭示了参与代谢过程、核糖体生物发生和致病性的基因下调。数据还显示有效霉素影响与MAPK信号通路相关的基因表达，导致核糖体合成和组装减少，以及真菌生长抑制。有效霉素对基因调控的影响也与有效霉素抑制灰飞虱（Laodelphax striatellus）繁殖有关。暴露于有效霉素A导致产卵量减少47%。据提出，有效霉素介导葡萄糖脱氢酶和L-3-羟基酰基辅酶A脱氢酶（LCHAD）的下调，从而导致灰飞虱繁殖抑制。
有趣的是，虽然有效霉素A抑制了灰飞虱的繁殖，但它增强了褐飞虱（Nilaparvata lugens）的繁殖。对经有效霉素叶面喷雾或局部施用的褐飞虱雌虫卵巢蛋白使用iTRAQ方案进行定量分析，揭示了处理组与对照组相比有250-300种蛋白质表达发生变化。具体而言，处理组中脂肪酸合酶基因表达的增加与有效霉素增强褐飞虱繁殖力相关，基因表达增加可能为繁殖提供所需的脂肪酸。
有效霉素A还被报道通过水杨酸（SA）和茉莉酸/乙烯（JA/ET）信号通路触发植物对活体营养型和死体营养型病原体的防御反应。转录组分析揭示了其对SA、JA/ET、脱落酸（ABA）和生长素信号通路相关基因表达的影响。
Kirkamide和Streptol在共生中的作用
另一个对植物-细菌共生重要的C7N-氨基环醇是kirkamide，它由专性共生菌“Candidatus Burkholderia kirkii”产生。“Ca. B. kirkii”与其宿主植物Psychotria kirkii之间的共生被发现是垂直传播的，表明宿主与共生体之间存在极度的依赖性。事实上，kirkamide具有强效的杀虫活性，暴露于该化合物的花粉甲虫死亡率为90%。因此，它被推测在Psychotria/Burkholderia叶瘤共生中起保护作用。
除了kirkamide，相关的C7-环醇[streptol及其β-葡萄糖苷]也在“Ca. B. kirkii”中被鉴定出来。(+)-Streptol最初从未鉴定的链霉菌菌株中分离出来，并被鉴定为植物生长抑制剂（>13 ppm），在浓度高于50 ppm时对莴苣幼苗是致命的。然而，最近的一项研究表明，(+)-streptol对植物地上器官没有毒性，并且不主要影响细胞增殖或根模式。该化合物似乎通过在细胞伸长开始时干扰初级细胞壁的生物发生或重塑过程，以细胞类型或组织特异性的方式扰乱根生长各向异性。
对(+)-streptol、(+)-streptol β-葡萄糖苷和A-79197-2 [(+)-streptol α-葡萄糖苷]的根生长抑制活性比较表明，(+)-streptol的活性略高于(+)-streptol β-葡萄糖苷，而A-79197-2的活性显著低于其他两种化合物。使用同一组化合物对拟南芥进行的类似研究给出了不同的IC50值。虽然(+)-streptol β-葡萄糖苷的IC50值略高于(+)-streptol，但尚待确定(+)-streptol的糖基化是否旨在保护宿主植物P. kirkii免受其生长抑制影响。事实上，(+)-streptol或P. kirkii提取物可以抑制许多其他植物（包括拟南芥）的根生长各向异性（在细胞伸长开始时），但不能抑制宿主植物P. kirkii的根生长。P. kirkii是唯一被发现对(+)-streptol不敏感的种子植物，这引出了(+)-streptol在竞争空间和养分时被使用的假设。将拟南芥根在250 μM纯(+)-streptol葡萄糖苷溶液中浸泡48小时，然后仔细清洗和分析，植物体内只检测到(+)-streptol，而没有检测到(+)-streptol葡萄糖苷。因此，有人提出(+)-streptol葡萄糖苷充当前体药物，其中葡萄糖单元是吸收所必需的，但在植物中被水解成活性更强的化合物(+)-streptol。
有趣的是，C7N-氨基环醇kirkamide和C7-环醇(+)-streptol及(+)-streptol β-葡萄糖苷都由“Ca. B. kirkii”产生，但它们似乎具有两种不同的生物活性。虽然kirkamide保护宿主植物免受昆虫侵害，但(+)-streptol和(+)-streptol β-葡萄糖苷帮助植物与其他植物竞争空间和养分。另一方面，基因组证据指向一个单一的环醇形成生物合成基因簇，表明该生物合成途径具有适应性，根据信号和/或宿主生物的需求产生不同的化合物。
肌孢呤样氨基酸及其信号活性
另一组C7N-氨基环醇，称为肌孢呤样氨基酸（MAAs），已在细菌、蓝细菌、真菌、浮游植物、大型藻类和海洋动物中被鉴定。这些水溶性、无色的小分子以其吸收紫外线（UV）的能力为特征，通常吸收波长在310至340纳米之间，表明其对生产者具有光保护益处。尽管早期的研究主要提及这种紫外线防护能力，但科学证据表明MAAs具有其他功能作用，包括抗氧化活性和渗透调节。它们的抗氧化和自由基清除活性可以防止紫外线诱导的活性氧（ROS）引起的细胞损伤。因此，MAAs吸引了学术界和工业界的显著研究关注。最近，关于MAAs对人类细胞基因表达和信号通路影响的报道开始出现。一些主要的MAAs，即porphyra-334、shinorine和mycosporine-glycine，已被证明通过激活粘着斑激酶（FAK）、细胞外信号调节激酶（ERK）和c-jun N末端激酶（JNK）来促进人角质形成细胞的伤口愈合过程，表明它们通过激活FAK-MAPK信号通路加速伤口愈合。Porphyra-334还被发现可加速小鼠尾尖成纤维细胞和人真皮乳头细胞重编程为诱导多能干细胞的过程。具体来说，它通过激活组蛋白H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）和控制组蛋白修饰，加速细胞重编程过程中的间充质向上皮转化（MET）过程。
此外，porphyra-334已被证明可通过减弱caspase通路来抑制紫外线诱导的人永生化角质形成细胞（HaCaT）凋亡。在HaCaT细胞中暴露于紫外线照射下的基因表达谱（使用cDNA和miRNA微阵列）揭示了porphyra-334对响应紫外线辐射的Wnt（Wingless/integrase-1）和Notch信号通路的有益影响。Porphyra-334还调节某些miRNAs的表达，这些miRNAs靶向与紫外线介导的细胞过程（
