《Frontiers in Endocrinology》：The metabolic score for visceral fat and risk of peripheral arterial disease in hypertension patients: a prospective cohort study
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本前瞻性队列研究首次在中国高血压人群中探讨了内脏脂肪代谢评分（METS-VF）与外周动脉疾病（PAD）的关联。研究发现METS-VF与PAD风险呈显著正相关，并存在饱和效应（拐点8.63），且在非吸烟者中关联更强。METS-VF作为一种整合年龄、性别、腰围身高比（WHtR）和胰岛素抵抗（METS-IR）的新型内脏肥胖指标，为高血压患者的PAD风险早期识别提供了简单有效的工具。
引言
外周动脉疾病（Peripheral Arterial Disease, PAD）是系统性动脉粥样硬化的表现，可导致间歇性跛行、静息痛，严重时甚至出现组织坏疽和截肢。它与冠心病、心房颤动、中风和死亡率密切相关。近年来，PAD的全球患病率迅速上升，但由于早期PAD通常无症状，大量患者未能得到及时治疗。因此，识别用于监测PAD的新型有效生物标志物至关重要。
大量研究表明，肥胖是PAD及多种心血管疾病发病率和死亡率的重要危险因素。然而，传统的体重指数（Body Mass Index, BMI）无法区分脂肪分布，在风险评估中存在局限性。内脏脂肪比皮下脂肪具有更强的代谢活性，并且与心血管疾病风险的关系更为密切。内脏脂肪代谢评分（Metabolic Score for Visceral Fat, METS-VF）是Bello-Chavolla等人提出的一种新指标，它整合了年龄、性别、腰围身高比（Waist-to-Height Ratio, WHtR）和胰岛素抵抗评分（METS-IR）等多个因素。在评估内脏脂肪时，这种复合指标显示出优于传统指标的评估效能，已被证实与糖尿病、高血压、心血管疾病和心肾代谢综合征等疾病密切相关。目前，探讨METS-VF与高血压患者PAD关联的研究较少。高血压是PAD的主要危险因素，在中国成年居民中的患病率已高达23%。这些患者通常具有较高的整体血脂水平，其心脏代谢负担可能比非高血压人群更为突出。因此，本研究旨在利用一个前瞻性队列，分析中国高血压患者中METS-VF与PAD之间的关联。
方法
研究人群
研究参与者来源于中国高血压注册研究（注册号：ChiCTR1800017274）。这项观察性研究旨在通过建立全国性的高血压患者队列，系统调查中国高血压的患病率、治疗现状和预后因素。纳入标准包括：年龄≥18岁；高血压诊断（静息收缩压SBP ≥ 140 mmHg，或舒张压DBP ≥ 90 mmHg，或有高血压病史，或基线时使用降压药物）；签署知情同意书。排除标准包括：存在精神或神经功能障碍影响表达同意能力；无法保证按计划完成随访或计划近期搬迁；经研究医生评估不适合长期随访。
2018年3月至8月，基线时在婺源县共纳入14,234名高血压参与者，随访于2022年6月至8月完成。在排除失访者、缺少计算METS-VF所需基线数据者、基线PAD数据缺失者、基线时已患有PAD者以及随访时PAD信息缺失者后，最终共有6,452名受试者被纳入分析。
本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并获得安徽医科大学生物医学伦理委员会（批号CH1059）和南昌大学第二附属医院生物医学伦理委员会（批号2018019）的批准。所有患者在入组前均签署了知情同意书。
数据收集
基线数据由统一培训的工作人员通过标准化问卷和健康访谈收集。收集的人口统计学信息包括年龄、性别、生活方式因素（吸烟、饮酒）、病史（糖尿病、冠心病和高血压家族史）和用药情况（降压和降脂药物）。同时记录人体测量学指标，包括体重、身高和腰围。在参与者安静休息5分钟后，使用电子血压计（欧姆龙；中国大连）测量坐位血压，每次测量间隔30秒，取三次测量的平均值。
所有参与者被要求至少禁食12小时过夜，于次日早晨采集空腹静脉血样。所有血样经过集中收集和冷冻保存后，统一运至深圳标佳生物技术实验室，使用美国贝克曼库尔特的全自动生化分析仪测量空腹血糖（Fasting Plasma Glucose, FPG）、同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）、甘油三酯（Triglycerides, TG）、总胆固醇（Total Cholesterol, TC）、高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）以及肝肾功能等指标。使用慢性肾脏病流行病学协作组（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI）公式计算估算的肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR）。
PAD的定义
PAD定义为任一下肢的踝肱指数（Ankle-Brachial Index, ABI）≤ 0.9。受试者仰卧位休息至少十分钟后，使用欧姆龙BP-203RPE III血压计（Omron Health Care, Kyoto, Japan）测量双下肢血压。每侧下肢的ABI计算为踝部收缩压与肱动脉收缩压的比值。ABI在基线调查和随访调查中各测量一次。
METS-VF的计算
METS-VF通过以下公式确定：
WHtR = WC (cm) / height (cm)
METS-IR = (Ln (2 × FPG (mg/dL)) + TG (mg/dL)) × BMI (kg/m2) / Ln (HDL-C (mg/dL))
METS-VF = 4.466 + 0.011 × (Ln (METS-IR))3+ 3.239 × (Ln (WHtR))3+ 0.319 × (Gender) + 0.594 × (Ln (Age))
（注：性别变量中，男性为1，女性为0）。
统计分析
连续变量用均值±标准差描述，分类变量用频数（百分比）描述。根据METS-VF的三分位数将研究参与者分为三组。组间比较时，对正态分布变量采用单因素方差分析，对非正态分布变量采用Kruskal-Wallis检验。使用Cox比例风险回归评估METS-VF与PAD关联的风险比（Hazard Ratio, HR）和95%置信区间（Confidence Interval, CI）。构建了三个模型：模型1调整年龄和性别；模型2调整年龄、性别和BMI；模型3调整年龄、性别、BMI、舒张压（DBP）、收缩压（SBP）、糖尿病、冠心病（Coronary Heart Disease, CHD）、LDL-C、TC、eGFR、Hcy、当前吸烟、当前饮酒、使用降压药物和使用降脂药物。此外，采用限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）分析检验METS-VF与PAD之间的剂量反应关系。进行分层分析和交互作用检验以识别可能影响METS-VF与PAD关联的效应修饰因子。使用Schoenfeld残差评估比例风险假设。敏感性分析包括：在Cox回归调整协变量时排除BMI，以及在BMI < 24 kg/m2和 BMI ≥ 24 kg/m2两组中分别进行Cox回归分析。
所有统计分析均使用R软件和EmpowerStats进行。双侧P值 < 0.05被认为具有统计学显著性。
结果
研究参与者的基线特征
表1展示了按METS-VF三分位数分层的参与者基线特征。最终分析包括6,452名高血压患者，平均年龄为63.20 ± 8.38岁，其中男性2,936人（45.51%）。与较低METS-VF分位数组相比，最高分位数组的参与者表现出显著更高的BMI、腰围（WC）、空腹血糖（FBG）、舒张压（DBP）、TG、LDL-C和尿酸（Uric Acid, UA）水平。METS-VF较高的参与者中风、糖尿病患病率以及降压和降脂药物使用率更高；其HDL-C水平较低，且当前吸烟和饮酒的可能性更低。
METS-VF与PAD的关联
表2显示，METS-VF与PAD之间存在显著正相关。在完全调整的模型（模型3）中，METS-VF每增加1个单位，PAD风险增加21%（HR = 1.21；95% CI: 1.07, 1.37）。与最低三分位数（Q1）的参与者相比，第二（Q2）和第三（Q3）三分位数的参与者PAD风险显著更高，HR分别为1.57（95% CI: 1.11, 2.21）和2.30（95% CI: 1.50, 3.51）（趋势P值 <0.001）。敏感性分析也揭示了一致的关联，包括排除BMI调整协变量后进行的Cox回归分析，以及在BMI < 24 kg/m2和 BMI ≥ 24 kg/m2两组中进行的分析。
METS-VF对PAD的阈值效应
基于模型3进行的限制性立方样条（RCS）分析表明，METS-VF对PAD存在阈值效应（图2）。使用两段式Cox回归模型，确定拐点位于METS-VF值为8.63处。当METS-VF < 8.63时，调整后的HR（95% CI）为1.69（1.32, 2.16）；而当METS-VF ≥ 8.63时，调整后的HR（95% CI）为0.93（0.73, 1.19）（对数似然比检验P值 = 0.002）（表3）。
亚组分析
METS-VF与PAD的关联在不同亚组中保持一致，包括按性别、年龄、BMI、eGFR、当前吸烟、当前饮酒和糖尿病状态分层的亚组。然而，交互作用检验显示，该关联的强度受到吸烟状态的显著修饰（交互作用P值<0.05），在非吸烟者中关联更为显著（图3）。
讨论
本研究首次在中国高血压患者中探讨了METS-VF与PAD的关联。我们的结果证明了METS-VF对PAD存在阈值效应，拐点确定为8.63。此外，在非吸烟者中观察到更显著的关联。
大量证据支持METS-VF是一个稳健的心脏代谢风险标志物，其对多种心血管结局的预测价值已得到充分证实。一项针对台湾健康体检人群的研究发现，METS-VF与冠状动脉钙化风险仍呈显著正相关，最佳预测临界值为6.405。张等人证明METS-VF与心力衰竭风险显著相关，最高四分位数参与者的风险是最低四分位数者的2.731倍。谢等人报道，在非酒精性脂肪肝病患者中，METS-VF与心血管死亡率和全因死亡率均呈正相关。收缩压升高是高血压的一个关键特征，也是PAD的明确危险因素。然而，METS-VF与PAD的关系此前尚未在高血压人群中进行专门检验。我们的研究首次证明了在该特定人群中METS-VF与PAD存在正相关。
我们的研究表明，当METS-VF ≥ 8.63时，其与PAD风险的关联不再具有统计学意义。这一模式与先前一项显示颈动脉粥样硬化在METS-VF超过8.09后关联性消失的研究一致。在我们的研究中，高METS-VF组接受了更积极的降脂治疗，并且在随访调查中表现出较低的TC、TG、HDL-C和LDL-C水平。这种对动脉粥样硬化进展的有效延缓可能减轻了可观察到的风险。因此，这表明这种非线性模式可能具有一定程度的普适性。
本研究还证实了METS-VF与吸烟状态之间存在交互作用，METS-VF与PAD的关联在非吸烟者中更为明显。与此一致，谭等人也报告了METS-VF与吸烟状态之间存在显著的交互作用，指出METS-VF与心血管疾病的关联在非吸烟者中更强。这种现象可能与吸烟本身有关，吸烟是PAD的独立危险因素。此外，相关研究表明，吸烟对心血管疾病的人群归因分高于BMI。这意味着与吸烟相比，内脏肥胖可能是心血管结局更关键的可改变危险因素，从而进一步凸显了过量内脏脂肪带来的巨大且不可忽视的风险。
METS-VF与PAD之间的正相关可以通过内脏脂肪对动脉粥样硬化的影响来解释。内脏脂肪刺激促炎因子（如TNF-α和IL-6）的分泌，并且由于异常的脂解作用导致游离脂肪酸增加，这些因素共同诱发全身性胰岛素抵抗和慢性低度炎症。胰岛素抵抗损害保护性的IRS-1/PI3K/Akt信号通路，导致内皮型一氧化氮合酶功能障碍和血管舒张功能受损。同时，代偿性高胰岛素血症激活促动脉粥样硬化的MAPK通路，促进血管平滑肌细胞增殖和炎症。这些紊乱共同导致典型的动脉粥样硬化性血脂异常，伴有载脂蛋白B清除受损——表现为甘油三酯升高、HDL-C降低和小而密LDL颗粒增加——保护性脂肪因子如脂联素的分泌减少进一步加剧了这一情况。这一连锁反应建立了一个恶性循环，加速了作为PAD基本病理基础的动脉粥样硬化的发生和进展。
METS-VF使用标准血液检测和简单的人体测量来估算内脏脂肪。已证明其在预测内脏脂肪含量以及高血压、糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝等疾病方面优于传统的肥胖指标。我们的研究首次揭示，在高血压患者中，METS-VF也能可靠地预测发生外周动脉疾病（PAD）的风险。鉴于这些患者通常具有较高的内脏脂肪和较高的心血管风险，这种简单、低成本的工具可以轻松纳入常规临床护理。将METS-VF纳入定期体检，可以更早地识别高风险个体，并实现个性化预防。这种早期干预可能有助于减缓动脉粥样硬化进程，减少PAD相关并发症，并改善高血压患者的长期健康和生活质量。
本研究存在一些不可避免的局限性。首先，尽管我们的分析调整了多个混杂因素，但不能完全排除未测量或残留混杂因素的影响。其次，我们的研究参与者仅来自中国南方农村的高血压人群，这可能限制了我们研究结果对其他人群的普适性。未来需要涉及更多样化人群和地理区域的研究来验证这些结果的广泛适用性。
结论
总之，这项前瞻性队列研究表明，较高的METS-VF与中国高血压患者PAD风险增加显著相关，并且METS-VF对PAD存在阈值效应，拐点值为8.63。
