《Frontiers in Immunology》：Impact of prior solid tumor on outcomes of hematopoietic stem cell transplantation for hematologic malignancies: a propensity score-matched study
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本研究通过倾向评分匹配分析发现，继发于实体肿瘤的血液恶性肿瘤患者接受造血干细胞移植（HSCT）后，3年总生存期（OS）、无白血病生存期（LFS）及无移植物抗宿主病/无复发生存期（GRFS）与原发性血液肿瘤患者无显著差异，但移植后2年起长期生存率显著降低。研究提示需优化HCT-CI评分并加强远期管理。
引言
治疗相关血液肿瘤（t-HNs）是指因先前实体肿瘤或血液恶性肿瘤接受细胞毒性化疗或放疗后出现的继发性血液恶性肿瘤。随着实体肿瘤发病率的上升，t-MDS/t-AML约占所有MDS/AML病例的10-20%，而t-ALL约占ALL病例的10%。造血干细胞移植（HSCT）仍是推荐的根治性选择。造血干细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI）是评估HSCT前合并症负担的标准工具，其中实体肿瘤病史被赋予3分，属于高风险类别。然而，既往实体肿瘤对移植结局的独立影响仍存在争议。本研究采用倾向评分匹配（PSM）模型，回顾性比较有实体肿瘤病史的患者与原发性血液恶性肿瘤患者的临床特征、遗传谱和移植结局。
材料与方法
研究人群与设计
本研究回顾性分析了2014年1月1日至2024年7月1日期间在中国医学科学院血液病医院接受自体或异体HSCT的3725例连续患者。最终2382例（63.9%）患者符合纳入标准，其中包括43例（1.8%）有恶性实体肿瘤病史的患者。为减少潜在混杂因素，采用1:2 PSM方法将这些患者与诊断为原发性血液恶性肿瘤的患者进行匹配。匹配变量包括患者因素、移植因素和供者因素。所有参与者均签署了使用其临床数据的书面知情同意书。该研究遵循《赫尔辛基宣言》并经机构伦理委员会批准。
移植程序
预处理方案根据患者年龄、原发诊断和移植前状况选择，包括大剂量清髓性预处理（MAC, n=119）和降低强度预处理（RIC, n=6）。对于移植物抗宿主病（GVHD）的预防，患者通常接受他克莫司或环孢素联合短疗程甲氨蝶呤和霉酚酸酯。
结局与定义
主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括无白血病生存期（LFS）、非复发死亡率（NRM）、无移植物抗宿主病/无复发生存期（GRFS）和累积复发率（CIR）。为确保疾病风险的可比性，使用疾病风险指数（DRI）模型对患者原发疾病进行分层。使用移植 conditioning 强度（TCI）评分评估预处理方案的强度。使用2022年欧洲白血病网（ELN）标准和国际预后评分系统（IPSS）对AML和MDS进行风险分层。ALL的风险分类基于2024年国家综合癌症网络（NCCN）指南。
统计分析
组间比较采用独立t检验或Wilcoxon秩和检验用于连续变量，卡方检验或Fisher精确检验用于分类变量。单变量分析采用Cox比例风险回归模型，多变量分析采用Firth惩罚Cox回归。采用Kaplan-Meier法估计OS、LFS和GRFS。采用Fine-Gray亚分布风险模型估计NRM、CIR、100天内3-4级急性GVHD（aGVHD）和慢性GVHD（cGVHD）的累积发生率。PSM以1:2的比例进行，卡钳宽度为0.02。P值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
既往实体肿瘤的临床特征
乳腺癌是最常见的实体肿瘤（21/43, 48.8%），其次是妇科肿瘤（6/43, 14.0%）、胃肠道肿瘤（4/43, 9.3%）、甲状腺癌（3/43, 7.0%）以及肺、脑和泌尿系统肿瘤（各2/43, 4.7%）。大多数患者为女性（30/43, 69.8%），实体肿瘤诊断时的中位年龄为45岁。几乎所有患者都接受了手术、化疗、放疗或化疗/放疗。肿瘤控制总体良好，81.4%的病例保持稳定。继发性血液恶性肿瘤出现的中位年龄为51.0岁，53.5%发生在实体肿瘤诊断后1-5年。这些病例包括AML（19/43, 44.2%）、ALL（13/43, 30.2%）和MDS（11/43, 25.6%）。
既往实体肿瘤患者与原发性血液疾病患者的特征比较
PSM后，最终队列包括125例患者（实体肿瘤组43例，对照组82例）。与原发性疾病组相比，实体肿瘤组基线ECOG评分更高、HCT-CI评分更高、血小板计数更低、复杂核型发生率更高、KMT2A重排和FLT3突变频率更高。在DRI风险分层、预处理方案强度或中性粒细胞和血小板植入方面未观察到显著差异。
既往实体肿瘤患者与原发性血液疾病患者的移植结局比较
中位随访时间实体肿瘤组为31.0个月，对照组为49.8个月。随访期间，实体肿瘤组仅1例患者出现原发性肿瘤复发和转移。两组在3年OS、LFS、GRFS、NRM或CIR方面均无显著差异。在补充探索性2年界标分析中，观察到移植2年后生存曲线出现分离，实体肿瘤组患者的OS、LFS和GRFS从该时间点起显著缩短。在100天内3-4级aGVHD、2年内总体cGVHD或中度至重度cGVHD的累积发生率方面未观察到统计学显著差异。
实体肿瘤患者移植结局的预后因素
单变量Cox回归分析确定了实体肿瘤患者OS和LFS的关键预后因素。HSCT时年龄>55岁、复杂核型和TP53突变与较差的OS和LFS显著相关。诊断时血小板计数≤50×109/L是LFS的不利因素。多变量Firth惩罚Cox回归确定年龄>55岁和基线血小板计数≤50×109/L是实体肿瘤患者较差OS和LFS的显著预测因子。
讨论
本研究队列中，实体肿瘤组表现出较差的ECOG体能状态、较低的基线血小板计数和较高的复杂核型频率。先前的细胞毒治疗暴露可能损害骨髓微环境并诱导DNA损伤，这可以部分解释t-HNs中观察到的不良分子事件发生率较高。然而，在预处理方案或从诊断到移植的时间方面未观察到显著差异。单变量分析确定了几个较差的OS和LFS预测因子，包括年龄>55岁、血小板计数≤50×109/L、复杂核型、高危DRI和TP53突变。随后的多变量分析证实，年龄较大和血小板计数较低仍然是显著的不利因素。
与对照组相比，实体肿瘤组的3年OS、LFS和GRFS数值上较低，NRM数值上较高；但这些差异在统计功效有限的情况下未达到显著性。界标分析显示，实体肿瘤组在移植后两年以上的OS、LFS和GRFS显著缩短。尽管存在潜在的选择偏倚，但在整个随访期间评估，符合条件的既往实体肿瘤患者的总体移植结局具有可比性。本中心实体肿瘤组表现出较高的OS和较低的NRM，乳腺癌占主导地位及其良好的预后可能部分解释了可比的生存结局。稳定的实体肿瘤控制有利于t-HNs的后续强化治疗。此外，患者通常表现出良好的移植前状态，大多数t-AML患者在CR1期接受了HSCT。值得注意的是，本研究中的大多数实体肿瘤患者接受了MAC方案。
尽管HCT-CI广泛用于移植前风险评估，但其组成部分的独立预后价值需要进一步阐明。HCT-CI对既往实体肿瘤赋予统一评分，可能忽略了肿瘤类型、控制状态和缓解持续时间等关键因素。在本研究队列中，仅1例患者在3年内出现原发性实体肿瘤复发。
结论
尽管存在潜在的选择偏倚和基线更不利的临床特征，但主要接受MAC预处理的既往实体肿瘤患者取得了与原发性血液恶性肿瘤患者相当的结局。建议对诊断时血小板控制良好且无非复杂核型的符合条件的患者进行HSCT。移植后两年以上的强化管理策略对于提高长期生存率至关重要。随着肿瘤发病率上升导致t-HNs增加，改进HCT-CI以更好地考虑实体肿瘤的异质性对于准确的风险预测至关重要。
局限性
本研究为单中心回顾性研究，应谨慎解读。实体肿瘤队列的有限规模显著降低了统计功效。实体肿瘤在生物学和临床上具有异质性，不同的肿瘤类型和治疗可能对后续移植结局产生不同的影响。缺乏化疗对照组限制了结果的普适性。需要更大样本量和多中心前瞻性设计的未来研究来进一步验证本研究的结论。
