《Frontiers in Immunology》：Impact of immune-related adverse events on treatment outcomes in advanced esophageal squamous cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors
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本综述深入探讨了免疫检查点抑制剂（ICI）治疗晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）过程中，免疫相关不良事件（irAE）的发生与患者预后的关联。研究首次系统揭示，不仅任何irAE的出现与更好的疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关，而且单器官irAE（uni-irAE）和多器官irAEs（multi-irAEs）均是独立的保护性因素。特别指出，内分泌irAEs和轻度（≤2级）irAEs是疗效改善的强预测标志。这为临床中将irAEs视为潜在积极信号、加强监测与管理提供了重要依据。
1 引言
食管癌（EC）是全球范围内常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率居高不下，尤其在中国，食管鳞状细胞癌（ESCC）是主要的病理亚型。晚期ESCC的治疗曾长期依赖化疗，但疗效有限。免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，通过阻断程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）通路，激活T细胞介导的抗肿瘤免疫，彻底改变了治疗格局。然而，ICI的应用会引发免疫相关不良事件（irAE），这是一把双刃剑。一方面，irAE可能危及生命；另一方面，其发生机制（如T细胞介导的细胞毒性、炎症因子释放等）可能反映了活跃的抗肿瘤免疫反应，从而与更好的治疗效果相关。尽管irAE在多种癌症中被证实是预后良好的生物标志物，但在ESCC中，关于单器官irAE（uni-irAE）、多器官irAEs（multi-irAEs）以及特定器官irAE的预后影响尚不清楚。本研究旨在填补这一空白。
2 材料与方法
本研究回顾性分析了213例在河北医科大学第四医院接受抗PD-1抗体治疗的晚期ESCC患者。根据irAE累及器官数量，将患者分为无irAE组、uni-irAE组和multi-irAEs组。疗效评估基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，主要观察指标包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。irAE根据不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版进行分级，轻度irAE定义为≤2级，重度irAE定义为≥3级。采用卡方检验、Kaplan-Meier生存分析、Log-rank检验以及Cox比例风险模型等进行统计分析。
3 结果
3.1 患者基线特征
213例患者中，134例（62.91%）未发生irAE（非irAE组），61例（28.63%）发生uni-irAE，18例（8.45%）发生multi-irAEs。三组患者的基线特征（如年龄、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、性别、ECOG评分、TNM分期等）无显著差异，表明组间可比性良好。
3.2 irAE与治疗疗效的关联
发生任何irAE的患者DCR显著高于非irAE组（94.9% vs. 82.1%, p= 0.007）。这种优势在uni-irAE组（93.4% vs82.1%, p= 0.036）和multi-irAEs组（100% vs. 82.1%, p= 0.078）中均观察到。生存分析显示，uni-irAE组的中位PFS（14.87个月）显著长于非irAE组（10.67个月，p= 0.002）。多因素分析证实，uni-irAE是PFS（风险比[HR] 0.57, 95%置信区间[CI] 0.39-0.83, p= 0.003）和OS（HR 0.64, 95% CI 0.44-0.95, p= 0.028）的独立保护因素。同样，multi-irAEs也是OS的独立保护因素（HR 0.41, 95% CI 0.20-0.86, p= 0.019），但其与PFS的关联未达统计学意义。
3.3 multi-irAEs的共现模式
最常见的uni-irAE是甲状腺炎（32.79%）。在multi-irAEs中，最常见的组合是甲状腺炎-肾上腺功能不全（16.67%）。大多数multi-irAEs是序贯发生的（77.78%）。逻辑回归分析显示，内分泌irAEs是发生multi-irAEs的显著风险因素（比值比[OR] 3.27, 95% CI 1.04-10.32, p= 0.043）。
3.4 irAE的发生时间点
不同器官irAE的中位发生时间各异：皮肤irAE为1.90个月，内分泌irAE为4.17个月，肝脏irAE为3.68个月，肺部irAE为4.92个月。比较同一类型irAE在uni-irAE和multi-irAEs组中的发生时间，未发现显著差异，提示多器官irAE的发生并非时间依赖性现象。
3.5 器官特异性irAE对ICI结局的影响
在分析的各种器官特异性irAE中，唯有内分泌irAEs显示出独特的预后预测价值。发生内分泌irAEs的患者DCR达到100%，显著高于未发生者（83.8%, p= 0.006），其中位PFS（18.33个月 vs. 10.67个月, p< 0.001）和OS（24.37个月 vs. 15.33个月, p= 0.006）也显著延长。多因素分析进一步确认内分泌irAEs是PFS（HR 0.47, 95% CI 0.29-0.78, p= 0.003）和OS（HR 0.55, 95% CI 0.32-0.92, p= 0.024）的独立保护因素。其他器官的irAE则未显示出统计学上显著的预后影响。
3.6 irAE严重程度对ICI结局的影响
按严重程度分组后，分析表明，轻度irAE（≤2级）患者比非irAE患者具有更高的DCR（95.2% vs. 82.1%, p= 0.012）、更长的中位PFS（17.50个月 vs. 10.67个月; p< 0.001）和OS（22.00个月 vs. 15.27个月; p< 0.001）。多因素分析显示，轻度irAE是PFS（HR = 0.53; 95% CI: 0.36-0.78; p= 0.001）和OS（HR = 0.54; 95% CI: 0.36-0.82; p= 0.004）的独立保护因素。而重度irAEs（≥3级）则未发现与生存结局有显著关联，但其OS仍优于非irAE组，提示任何irAE的发生可能都预示着更强的免疫激活。
4 讨论
本研究深化了对ESCC患者ICI治疗中irAE预后意义的理解。结果表明，irAE的发生，无论是累及单器官还是多器官，均与更好的生存结局相关，支持了irAE作为有效免疫激活的“副产品”这一观点。其潜在机制可能涉及T细胞对肿瘤和正常组织共享抗原的交叉反应、特定细胞因子（如IFN-γ, IL-7）的释放、调节性T细胞（Treg）功能的抑制以及肠道微生物组的调节等。
内分泌irAEs的良好预后可能源于内分泌组织富含淋巴细胞和细胞因子浸润，易于成为免疫攻击的靶点，且通常为低级别，便于管理而无需大剂量糖皮质激素（GCs）冲击，从而避免过度抑制抗肿瘤免疫。多器官irAEs可能与更强烈的系统性免疫反应相关，可能解释了其与最长OS的关联，但其中等水平的PFS提示其与肿瘤控制的关系可能更为复杂。
关于irAE严重程度，轻度irAE的优越预后强调了并非所有毒性都是有害的，适度的免疫激活可能最有利于平衡疗效和安全性。而重度irAEs预后相对较差，可能与治疗中断和控制毒性所需的大剂量GCs有关。本研究还初步探讨了GCs使用时长对预后的影响，发现超过54.5天的GC治疗与较短的OS相关，提示临床需谨慎权衡irAE管理与免疫疗效保护。
研究的局限性包括其回顾性设计、单中心数据、样本量相对有限以及治疗方案的异质性。未来需要更大规模的前瞻性研究和深入的机制探索来验证这些发现并阐明其背后的生物学原理。
5 结论
综上所述，在接受ICI治疗的晚期ESCC患者中，irAE的发生，特别是uni-irAE和multi-irAEs，是预后良好的预测指标。内分泌irAEs和轻度irAEs与更优的治疗效果显著相关，有望成为临床实践中提示积极治疗反应的生物标志物。这些发现强调了在ICI治疗期间对irAEs进行 vigilant 监测和适时干预的重要性，以期在控制毒性的同时，最大化免疫治疗的长期获益。
