《Frontiers in Nutrition》：1-Deoxynojirimycin with theaflavins ameliorates high-fat diet-induced insulin resistance in mice by modulating the gut microbiota
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本研究发现1-脱氧野尻霉素（1-DNJ）与茶黄素（TFs）联用可通过重塑肠道菌群结构（如增加Muribaculaceae、Lachnospiraceae_NK4A136_group等有益菌），显著改善高脂饮食（HFD）诱导的胰岛素抵抗（IR），其机制涉及鞘脂代谢、坏死性凋亡（necroptosis）及甘油磷脂代谢等多条通路调控，为天然活性成分协同干预代谢疾病提供了新策略。
1 引言
2型糖尿病（T2DM）全球患病率持续攀升，其核心病理特征胰岛素抵抗（IR）与高脂饮食（HFD）摄入密切相关。近年来，基于“药食同源”理念的天然活性成分干预策略备受关注。桑叶中的独特生物碱1-脱氧野尻霉素（1-DNJ）与红茶主要风味物质茶黄素（TFs）均被报道具有调节糖脂代谢的潜力，且二者在传统中医文献中均有改善“消渴症”的记载。研究指出，肠道菌群失调是T2DM发生发展的重要环节，而1-DNJ与TFs可能通过调控肠道微生态发挥协同增效作用。然而，二者联用对IR的改善效果及其背后菌群-代谢互作机制尚不明确。
2 材料与方法
研究采用HFD喂养C57BL/6J雄性小鼠构建IR模型，设对照组、模型组、1-DNJ单干预组（200 mg/kg·bw）、TFs单干预组（100 mg/kg·bw）及1-DNJ+TFs联合干预组（200+100 mg/kg·bw），连续干预11周。通过检测空腹血糖（FBG）、胰岛素水平、口服葡萄糖耐量试验（IPGTT）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评估糖代谢状态；采用苏木精-伊红（H&E）染色观察肝脏、胰腺及结肠组织病理变化；通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清炎症因子（TNF-α、IL-6）及脂多糖（LPS）水平；利用16S rRNA测序分析粪便菌群结构，并结合非靶向代谢组学技术解析肠道内容物代谢谱。
3 结果
3.1 1-DNJ与TFs联用改善IR小鼠代谢表型
联合干预组表现出最显著的体重增长抑制效果，并有效降低FBG、空腹胰岛素（FINS）及HOMA-IR水平。组织病理学显示，联合干预显著减轻肝脏脂质积聚和结肠炎症细胞浸润，且对血脂参数（TC、TG、LDL-C、HDL-C）及肝酶（AST、ALT）的调控效果优于单干预组。此外，联合干预显著提升血清胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平，并降低促炎因子TNF-α与IL-6浓度。
3.2 联合干预增强肠道屏障功能
模型组结肠组织中紧密连接蛋白ZO-1、Claudin-1及黏蛋白Mucin 2表达显著下调，血清LPS水平升高。1-DNJ与TFs联用可显著上调ZO-1蛋白与mRNA表达，并逆转LPS升高趋势，提示其通过修复肠道机械屏障减少内毒素易位。
3.3 肠道菌群结构重塑
α多样性分析显示模型组微生物丰富度（ACE、Chao1指数）显著降低。β多样性分析中，联合干预组菌群结构更接近对照组。在属水平上，联合干预显著提升有益菌Muribaculaceae、Lachnospiraceae_NK4A136_group和Alloprevotella丰度，同时降低有害菌Roseburia、Intestinimonas、Blautia等比例。PICRUSt2功能预测表明，联合干预调控ABC转运蛋白、碳代谢及氨基酸生物合成等通路。
3.4 粪便代谢组学揭示关键代谢途径
非靶向代谢组学发现联合干预显著影响鞘脂代谢（如升高神经鞘氨醇、降低神经酰胺）、甘油磷脂代谢（调节溶血磷脂酰胆碱LysoPCs）及磷酸戊糖途径相关代谢物。KEGG富集分析进一步提示，坏死性凋亡、酪氨酸代谢及精氨酸/脯氨酸代谢通路可能参与菌群-宿主互作。相关性分析表明，差异代谢物（如D-木糖、11-氢过氧化十八碳二烯酸）与有益菌丰度及代谢指标（GLP-1、HDL-C）呈正相关，而与炎症指标（LPS、TNF-α）负相关。
4 讨论
本研究从“菌群-代谢-免疫”轴角度阐释了1-DNJ与TFs协同抗IR的机制：联合干预通过富产短链脂肪酸（SCFAs）的菌群（如Alloprevotella）增强GLP-1分泌，同时抑制促炎菌驱动的LPS-TLR4信号通路，进而改善胰岛素敏感性。代谢重编程方面，鞘脂代谢平衡（神经酰胺/神经鞘氨醇比率下降）与甘油磷脂代谢正常化共同缓解脂毒性，而磷酸戊糖途径的激活可能通过调节NADPH水平影响氧化应激与细胞凋亡。值得注意的是，菌群衍生物如p-甲酚、吲哚等可能与IR恶化相关，而联合干预可逆转其异常积累。
5 结论
1-DNJ与TFs联用通过协同调控肠道菌群结构及相关代谢通路（鞘脂代谢、坏死性凋亡、甘油磷脂代谢等），多靶点改善HFD诱导的IR。该研究为开发以天然成分为基础的功能性食品提供了理论依据，亦凸显了多组分协同干预代谢疾病的潜力。
