《Frontiers in Genetics》：KIR AA individuals possess strong inhibitory KIR alleles alongside HLA ligands that are protective against leukemia in the Chinese population
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本研究通过高分辨率基因分型技术，首次系统揭示中国人群KIR AA基因型携带的强抑制性KIR等位基因（如KIR2DL1 * 00201/00302、KIR3DL1 * 00501）与特定HLA配体（C2/C1/Bw4）的互作可显著降低急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）风险。同时发现KIR3DL3基因跨膜区功能变异位点（N300H）与白血病易感性相关，为NK细胞免疫疗法和移植供体选择提供了新的分子靶点。
引言
杀伤细胞免疫球蛋白样受体（Killer-cell immunoglobulin-like receptors, KIRs）表达于自然杀伤细胞（NK细胞）和部分细胞毒性T细胞表面，通过识别靶细胞上的人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen, HLA）I类分子调控免疫应答。KIR基因簇具有高度的多态性，包括单倍型结构、拷贝数变异和等位基因差异。目前IPD-KIR数据库已收录2,286个KIR等位基因，但其高分辨率多态性对白血病的影响尚不明确。前期研究表明，携带更多抑制性KIR基因的KIR AA基因型对中国南方汉族人群白血病具有保护作用，提示KIR A单倍型等位基因与HLA配体的互作可能影响白血病发生。
材料与方法
研究队列包括318例ALL患者、336例AML患者和306例健康对照。所有样本均采用测序分型技术（PCR-SBT）对HLA-A、B、C基因及KIR A单倍型上的7个功能性KIR基因（KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3DL3和KIR2DS4）进行高分辨率基因分型，并通过Assign 4.7.1软件进行基因型判定。统计学分析采用卡方检验和Bonferroni校正。
结果
KIR等位基因分布特征
在KIR AA基因型个体中，强抑制性等位基因KIR2DL1 * 003和KIR2DL3 * 001频率均超过89.3%。与其他人群相比，中国汉族人群缺失弱表达等位基因KIR3DL1 * 004，提示其倾向于保留高功能抑制性KIR等位基因。着丝粒区域KIR2DL1/2DL3的等位基因多样性较低，而端粒区域KIR3DL1/3DL2多态性较高，反映自然选择在不同KIR区域的差异化作用。
KIR3DL3多态性与白血病关联
KIR3DL3 * 001在AML组频率显著低于健康对照组（1.3% vs. 8.4%, p=0.004），提示其具有保护趋势；而KIR3DL3 * 009在AML（47.1% vs. 29.3%, p=0.001）和ALL（44.7% vs. 29.3%, p=0.01）组频率均升高，表明其增加白血病风险。两者差异源于跨膜区第300位氨基酸替换（天冬酰胺N→组氨酸H），即KIR3DL3_N300H功能变异位点。进一步按300位残基分组发现，KIR3DL3_N300等位基因降低AML风险（p=0.03），而KIR3DL3_H300增加风险（p=0.03）。
KIR-HLA互作的白血病保护效应
在KIR AA基因型个体中，强抑制性KIR等位基因与对应HLA配体的组合显著降低白血病风险：
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KIR2DL1 * 00201+C2互作降低ALL风险（p=0.01）
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KIR2DL1 * 00302+C2（p=0.008）、KIR2DL3 * 00201+C1（p=0.03）和KIR3DL1 * 00501+Bw480I（p=0.008）互作均对AML具保护作用
相反，在KIR Bx基因型个体中，弱抑制性KIR2DL1 * 004+C2互作增加ALL风险（p=0.01）。
讨论
本研究证实KIR AA基因型通过强抑制性KIR-HLA互作激活NK细胞针对白血病细胞的全oreactivity（异体反应性）和细胞毒性。KIR2DL1 * 002/003等携带精氨酸245（R245）的等位基因功能强于半胱氨酸245（C245）型等位基因（如KIR2DL1 * 004），这与既往造血干细胞移植研究中供体KIR2DL1-R245关联更低疾病进展率的结果一致。KIR3DL3作为框架基因，其跨膜区N300H变异可能通过调控与免疫检查点分子HHLA2的互作影响白血病发生，但具体机制需进一步通过NK细胞杀伤实验验证。
结论
KIR AA个体携带的强抑制性KIR等位基因与HLA配体互作可增强NK细胞抗白血病能力，KIR3DL3等位基因多态性为白血病免疫机制提供了新视角。研究成果对白血病 pathogenesis（发病机制）解析、移植供体筛选及NK细胞免疫治疗具有重要参考价值。
