《Frontiers in Neurology》：Association of Alzheimer’s disease progression with YKL40 levels in peripheral blood and cerebrospinal fluid: a systematic review and meta-analysis
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本综述系统评估了神经炎症生物标志物YKL-40（CHI3L1）在阿尔茨海默病（AD）连续谱中的变化。荟萃分析表明，与健康对照（HC）相比，AD、轻度认知障碍（MCI）及临床前AD（pre-AD）患者的脑脊液（CSF）YKL-40水平均显著升高；外周血（尤其是血浆）YKL-40在AD和MCI中也显著升高。YKL-40与tau病理而非Aβ沉积密切相关，反映了星形胶质细胞驱动的神经炎症过程，在AD早期识别和进展监测中具有潜力，但其区分MCI与AD的能力有限，需与其他生物标志物联用。
引言
随着AT(N)诊断框架的演进，"炎症/免疫机制（I）"已作为阿尔茨海默病（AD）病理生理学中非特异性过程的生物标志物被正式整合入AD生物标志物系统。神经炎症被认为是AD病理级联反应中的核心角色。从机制分类学角度看，这一神经炎症作用过程包含两个不同的细胞反应模块：星形胶质细胞激活和小胶质细胞反应性。几丁质酶-3-样蛋白1（CHI3L1或YKL-40）作为一种主要源自星形胶质细胞的蛋白质，被广泛视为与神经炎症过程相关的生物标志物，这些过程被认为在AD认知衰退的发病机制中扮演重要角色。然而，该标志物在纵向疾病监测中的时间动态仍存争议，其在AD不同临床阶段的判别效能需要进一步研究。
方法
本研究方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册。两名研究者独立在PubMed、Medline、Web of Science和Cochrane Library数据库中检索截至2025年5月1日发表的文章。主要关键词包括（YKL40 OR CHI3L1）AND（阿尔茨海默病等相关术语）。纳入标准包括评估AD患者、MCI患者、pre-AD和HCs的CSF或血液（血浆或血清）YKL40水平的研究等。数据提取采用标准化模板，观察性研究的方法学质量使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行严格评估。所有统计分析均使用STATA 18.0软件进行。计算合并标准化均数差（SMD）和95%置信区间（CI）来比较YKL-40水平。采用随机效应模型进行荟萃分析。通过预定义的亚组分析和荟萃回归探讨异质性来源。
结果
文献筛选与特征
最终纳入30项观察性研究，涉及5,815名参与者，包括2,102名AD患者、1,504名MCI患者、118名pre-AD个体和2,091名HCs。24项研究提供了CSF测量值，8项研究报告了外周血YKL-40水平。酶联免疫吸附测定（ELISA）是28项研究中使用的主要检测方法。质量评估显示28项研究为高质量。
CSF YKL-40水平与AD进展的关联
荟萃分析显示，与HCs相比，AD患者的CSF YKL-40水平显著升高（SMD = 1.37）。MCI患者（SMD = 0.96）和pre-AD个体（SMD = 0.81）的CSF YKL-40水平也显著高于HCs。然而，AD与MCI患者之间的CSF YKL-40水平无统计学显著差异（SMD = 0.25）。亚组分析表明，年龄、诊断标准和性别比例等因素可能影响结果，并是异质性的潜在来源。
外周血YKL-40水平与AD进展的关联
外周血YKL-40水平在AD患者（SMD = 0.40）和MCI患者（SMD = 0.79）中均显著高于HCs。亚组分析揭示，血浆YKL-40能有效区分AD与HC以及MCI与HC，而血清YKL-40则未显示组间差异。性别分层分析显示，在女性占多数的亚组中，AD患者与HCs之间的YKL-40水平差异有统计学意义。
敏感性分析与发表偏倚
敏感性分析显示合并效应估计值波动可忽略，证实了主要结果的稳健性。Egger回归检验显示在AD患者与HCs的CSF YKL-40比较中存在显著的发表偏倚，其他亚组未检测到显著偏倚风险。
讨论
研究发现总结
本研究证实了CSF YKL-40水平在AD、MCI和pre-AD阶段均显著升高，外周血YKL-40水平在AD和MCI中也显著升高。这些发现扩展了先前的研究，表明YKL-40升高可能早在MCI甚至临床前阶段就已出现。年龄和性别是YKL-40水平的关键调节因素。血浆YKL-40（而非血清）是区分AD/MCI与HC的更稳健指标。
YKL-40与AD中星形胶质细胞驱动的神经炎症
神经炎症是AD病理生理学的关键标志。小胶质细胞和星形胶质细胞是这些炎症过程的主要细胞介质。人类脑病理学研究证实YKL-40由AD患者的一部分星形胶质细胞合成。其与tau免疫反应性的共定位表明YKL-40水平直接反映了AD病理级联的强度。动物模型研究表明，星形胶质细胞特异性敲除YKL-40可减少淀粉样斑块沉积、胶质激活和神经元丢失，并改善记忆功能。体外证据表明促炎细胞因子可上调星形胶质细胞中CHI3L1的表达。
血液YKL-40的临床意义和转化潜力
与需要侵入性腰椎穿刺的CSF相比，血液生物标志物具有侵入性更低、更易于大规模筛查和纵向监测的明显实用优势。血液YKL-40已被确定为与AD关联具有I类（令人信服）证据的生物标志物。现有证据证实血浆YKL-40与CSF YKL-40水平相关，支持其作为AD进展相关神经炎症活动的外周指标的价值。血浆YKL-40应被视为辅助性生物标志物，当融入多模式框架时可增强其效用。
YKL-40与AD中tau病理的关联
累积证据表明CSF YKL-40水平与tau病理呈正相关，而与Aβ负荷无显著相关性。YKL-40可能在AD病理级联的较晚阶段释放到CSF中，并可能特异性介导Aβ诱导的下游tau磷酸化与tau相关神经变性之间的联系。神经影像-病理相关性研究进一步揭示了CSF YKL-40水平与AD易感区域（如海马）tau积累之间存在空间特异性的正相关关系。YKL-40可能参与非Aβ依赖途径。结构方程模型表明Aβ原纤维聚集体直接触发星形胶质细胞反应，而这些表型关联完全由p-tau水平介导。
局限性
本研究的局限性包括：某些亚组（特别是涉及pre-AD和外周血测量的研究）的样本量仍然有限；大多数原始研究对关键混杂因素（如共病炎症状况、APOE基因型和Aβ病理状态）记录不足；参与者主要来自西方人群，存在地理局限性。
结论
CSF YKL-40在AD、MCI和pre-AD组中显示逐步升高，是早期AD检测和进展监测的相关生物标志物。外周血YKL-40，尤其是血浆测量值，是区分AD/MCI与正常衰老的非侵入性指标。然而，其诊断特异性中等且易受系统性炎症混杂因素影响，因此有必要开发包含互补性炎症标志物的多分析物组合以提高分期和进展追踪的准确性。大规模多中心研究对于验证YKL-40与其他胶质激活标志物（如sTREM2和GFAP）的协同诊断价值至关重要。
