《Frontiers in Immunology》：Surgical removal of Waldeyer’s ring and long-term risk of Sj?gren’s syndrome: a population-based cohort study investigating the mucosal immune link
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本研究通过美国TriNetX数据库（2006-2023）对60万患者进行倾向评分匹配，发现扁桃体/腺样体切除术使干燥综合征（SS）发病风险显著增加52%（HR=1.52），尤其在18岁以下人群（HR=2.27）和非洲裔患者（HR=2.26）中风险更为突出。研究提示黏膜相关淋巴组织（MALT）的早期切除可能破坏口腔免疫耐受，为自身免疫疾病机制提供新视角。
1 引言
扁桃体切除术和腺样体切除术是儿童和青少年最常见的外科手术之一，主要适应症包括复发性扁桃体炎、扁桃体周围脓肿、睡眠呼吸障碍和阻塞性气道疾病。虽然这些手术通常被认为安全有效，但扁桃体和腺样体作为Waldeyer环的重要组成部分，在黏膜免疫系统中扮演着关键角色。这些淋巴组织是抗原采样、B细胞成熟和黏膜免疫球蛋白产生的诱导部位，在早期免疫耐受形成、T-B细胞相互作用调节以及上呼吸道黏膜屏障稳态维持中发挥核心作用。
近年来流行病学研究提示，儿童期淋巴器官切除可能增加后续免疫失调风险。干燥综合征（SS）作为一种慢性系统性自身免疫疾病，以淋巴细胞浸润外分泌腺为特征，其发病机制与黏膜免疫异常激活、耐受机制受损及上皮-淋巴细胞相互作用失调密切相关。扁桃体与唾液腺之间存在功能性"黏膜桥"联系，扁桃体作为初始诱导部位，使初始B细胞暴露于口腔抗原并分化为产生免疫球蛋白A（IgA）的浆母细胞，这些细胞通过特定归巢受体迁移至唾液腺等效应部位。研究假设手术切除扁桃体可能破坏这一归巢轴，导致代偿性但失调的淋巴细胞向唾液腺募集，从而参与SS发病过程。
2 材料与方法
本研究基于TriNetX美国协作网络（2006-2023年）的电子健康记录，采用回顾性队列设计。研究纳入270万例扁桃体或腺样体疾病患者，其中手术组（接受扁桃体/腺样体切除术）302,737例，通过1:1倾向评分匹配与非手术组302,737例进行对比。主要结局指标为国际疾病分类第十版（ICD-10）代码M35.0定义的干燥综合征新发病例。统计分析采用Cox比例风险模型估计风险比（HR），并通过Kaplan-Meier生存分析评估累积发病率。
3 结果
3.1 研究人群
匹配后两组基线特征均衡，标准化均值差均小于0.1。手术组平均年龄28.5岁，女性占比52.3%，与非手术组人口学特征匹配良好。
3.2 干燥综合征发病率
中位随访8.2年期间，手术组发生SS 213例（累积发病率1.32%），非手术组153例（0.45%），绝对风险增加0.87%。Cox模型显示手术使SS风险显著增加52%（HR=1.52，95%置信区间1.23-1.87）。Kaplan-Meier曲线显示两组差异从术后5年开始显现，15年后差距进一步扩大。
3.3 亚组分析
年龄分层显示18岁以下患者风险增幅最大（HR=2.27），18-64岁组HR=1.48，65岁以上组无显著差异。种族分析发现非洲裔患者风险显著升高（HR=2.26），亚裔患者虽呈上升趋势（HR=2.61）但未达统计学显著性。体重指数（BMI）<25 kg/m2的患者风险更高（HR=1.66）。性别分层显示女性风险显著（HR=1.52），男性未达显著性（HR=1.38）。
3.4 敏感性分析
阴性结局对照分析（烧伤、外伤等）均未显示显著关联，排除系统性偏倚可能。延长暴露窗口至6个月和12月的敏感性分析结果与主要分析一致。
4 讨论
4.1 免疫学机制阐释
扁桃体和腺样体作为黏膜相关淋巴组织（MALT）核心组分，在抗原呈递、生发中心形成、B细胞分化和免疫球蛋白A（IgA）类别转换中起关键作用。手术切除可能通过以下机制影响自身免疫：首先，破坏淋巴细胞归巢调控，扁桃体基质细胞指导的淋巴细胞定向迁移失调可能导致代偿性唾液腺淋巴细胞浸润；其次，改变口腔微生物组，扁桃体隐窝微生物群对调节性T细胞（Treg）的调控作用受损可能打破免疫耐受平衡。
4.2 临床意义与局限性
尽管绝对风险增加较小（0.87%），但相对风险的显著升高提示需要重新评估扁桃体切除术的长期免疫影响。尤其对于未成年和非洲裔等高风险人群，术前应综合评估手术指征与潜在自身免疫风险。研究局限性包括观察性设计固有的残余混杂、ICD编码的诊断准确性差异以及缺乏免疫学机制直接证据。
5 结论
扁桃体/腺样体切除术与干燥综合征风险增加显著相关，特别是在早期生命阶段接受手术的个体中。这一发现强调了黏膜淋巴组织在维持长期免疫稳态中的重要性，为自身免疫疾病预防提供了新的流行病学依据。
