综述：辐射性脑损伤中微生物群-肠-脑轴的双向相互作用：机制与治疗见解

《Frontiers in Oncology》：Bidirectional interactions along the microbiota–gut–brain axis in radiation-induced brain injury: mechanisms and therapeutic insights

本综述系统探讨了辐射性脑损伤（RBI）中微生物群-肠-脑轴（MGBA）的双向调控作用，重点阐述了免疫炎症、信号转导、DNA损伤及氧化应激等核心机制，为通过靶向肠道微生物（如益生菌、代谢物）干预RBI提供了新的理论框架和治疗视角。

　　

¹引言

放射治疗是治疗脑部肿瘤和颅外恶性肿瘤转移的基石手段。然而，它在杀伤肿瘤的同时，也会对正常脑组织造成损伤，导致辐射性脑损伤（RBI）。RBI主要表现为脑水肿、脱髓鞘、认知障碍和记忆缺陷等功能紊乱，严重影响患者长期生活质量。近年来，微生物群-肠-脑轴（MGBA）作为肠道微生物与大脑之间双向通信的关键桥梁，在中枢神经系统（CNS）稳态和病理中的作用日益受到关注。这条轴线上，大脑通过迷走神经和神经内分泌途径对胃肠道进行“自上而下”的调控；反之，肠道微生物及其代谢产物则通过神经、免疫、内分泌和代谢途径，以“自下而上”的方式影响大脑功能、情绪、认知乃至血脑屏障（BBB）完整性。

值得注意的是，电离辐射在引起脑损伤的同时，也能间接破坏肠道微环境，导致肠道菌群失调。而失调的肠道菌群又可能作为持续的病理信号源，通过MGBA上行通路，加剧中枢神经炎症，损害神经修复，加重认知功能障碍。尽管这种双向相互作用的具体机制尚未完全阐明，但深入探索MGBA在RBI发病机制中的作用，有望为开发新的治疗策略奠定基础。

²免疫与炎症

免疫系统与肠道微生物群保持着共生关系，以维持宿主稳态。RBI可能通过MGBA对远端肠道稳态产生显著的“自上而下”影响，主要表现为直接损伤肠道结构和屏障功能，以及破坏肠道微环境和微生物群落稳定性。

首先，RBI诱导肠道结构损伤和屏障功能障碍。研究表明，全脑照射可导致小鼠肠道上皮细胞损伤、绒毛数量减少和长度变短、细胞间连接破坏，从而严重损害肠道屏障完整性。这种物理屏障的破坏使肠道易于发生后续的菌群失调和免疫激活。补充罗伊氏乳杆菌等益生菌能显著减轻照射小鼠的肠道病理损伤，并降低体内关键促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的水平。

其次，RBI可能通过神经内分泌和炎症介质诱导肠道微环境改变。颅脑照射后，激活的胶质细胞和受损组织释放一系列炎症信号，通过循环系统或神经通路作用于肠道。例如，促炎细胞因子TNF-α驱动的破坏：用抗TNF-α抗体阻断信号可显著改变肠道菌群组成并减轻肠道炎症。抗炎和修复功能受损：生理状态下，肠道菌群诱导的轻度炎症反应刺激调节性T细胞产生白介素-10（IL-10），发挥抗炎作用并支持菌群生存；IL-10缺失会导致严重菌群失调。关键免疫调节失调：转化生长因子-β（TGF-β）对维持菌群稳定至关重要，其信号缺失会导致肠杆菌科细菌异常增加。

反过来，肠道是人体最大的免疫器官，肠道菌群及其代谢物可通过多种“自下而上”途径影响CNS。RBI诱导的肠道菌群失调可通过以下机制加剧神经炎症和脑损伤。

小胶质细胞异常激活：作为CNS主要的先天免疫细胞，小胶质细胞的成熟、形态和功能稳态受肠道菌群及其代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）调节。菌群失调导致有益代谢物减少，并通过增强肠道和全身低度炎症向大脑传递持续损伤信号。RBI后，BBB破坏允许外周炎症介质浸润大脑并激活小胶质细胞。异常激活的小胶质细胞极化为促炎的M1表型，释放大量IL-1β、IL-6、TNF-α等神经毒性细胞因子，抑制神经元前体细胞增殖分化，损害神经修复，最终导致认知功能障碍。动物实验证实，辐射后小胶质细胞激活和TNF-α释放可持续长达六个月，与长期认知障碍密切相关。抑制过度激活的小胶质细胞或移植具有保护特性的脑巨噬细胞可减轻神经炎症和认知损伤。某些益生菌通过调节肠道菌群、抑制小胶质细胞激活和降低促炎因子水平，成为潜在的干预策略。

微生物代谢物变化：肠道菌群产生多种神经活性代谢物，是MGBA上行影响的关键信号分子。短链脂肪酸（SCFAs）：丁酸盐、丙酸盐等对调节小胶质细胞成熟和功能不可或缺。SCFAs可能通过抑制组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）活性，增加组蛋白H3乙酰化，使小胶质细胞形态正常化并减少炎症介质表达。SCFAs还具有直接抗炎作用。RBI后SCFAs水平下降可能削弱内源性抗炎能力，加剧神经炎症。胆汁酸：肠道菌群将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，构成重要的信号分子。结合胆汁酸可激活鞘氨醇-1-磷酸受体2（S1PR2）促进神经炎症；而次级胆汁酸可激活G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）抑制小胶质细胞激活，发挥抗炎作用。RBI诱导的菌群失调可能破坏胆汁酸代谢谱，扰乱不同受体介导的神经保护与神经毒性平衡。色氨酸衍生物：微生物代谢产生的吲哚化合物是芳基烃受体（AHR）的内源性配体。激活小胶质细胞中的AHR信号通路可促进星形胶质细胞产生保护性TGF-α，同时抑制VEGF-β产生，共同减轻CNS炎症。

对受损BBB的潜在加剧作用：BBB是循环系统与CNS之间的关键界面。肠道菌群可通过调节紧密连接蛋白表达影响BBB通透性。电离辐射通过引起内皮细胞损伤、下调紧密连接蛋白claudin-5、激活高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等机制破坏BBB完整性。基于此，提出合理假设：RBI相关的肠道菌群失调可能升高肠道来源的神经活性代谢物和微生物产物（如脂多糖LPS）的全身水平；同时，辐射诱导的BBB损伤和通透性增加可能促进这些循环因子进入CNS，在脑内形成毒性炎症环境，破坏免疫稳态，从而加剧神经炎症的恶性循环。

肠道菌群对中枢炎症的远程调节：肠道菌群还能通过调节特定免疫细胞群精细负调控中枢炎症。例如，菌群可调节脑膜中自然杀伤（NK）细胞的成熟，促进其产生抗炎干扰素-γ（IFN-γ）。这些“肠道许可”的IFN-γ⁺NK细胞迁移入脑实质，诱导星形胶质细胞转化为特殊的抗炎表型（LAMP1⁺TRAIL⁺），显著抑制CNS炎症反应。

总之，RBI与肠道菌群通过MGBA建立了双向、自我放大的病理循环。下行通路中，RBI通过脑源性炎症和应激信号破坏肠道屏障完整性和免疫稳态，导致菌群失调。上行通路中，失调的肠道菌群通过小胶质细胞异常激活、神经活性代谢物谱改变、加剧BBB损伤及远程免疫调节等机制，反馈性加剧中枢神经炎症、神经元损伤和认知功能障碍。

³信号转导 disruption

肠道与大脑之间的双向通信不仅依赖于免疫和炎症介质，还依赖于复杂的神经和分子信号通路。迷走神经是连接肠道和大脑最直接的神经通路，其传入和传出纤维在MGBA信号传输中扮演核心角色。

迷走神经的双向调节作用：迷走神经传入纤维负责感知肠道信号（如SCFAs）并将其传递至大脑，最终影响高级脑功能。迷走神经传出纤维则介导大脑对肠道的“自上而下”调节，其末梢释放的乙酰胆碱通过胆碱能抗炎途径抑制肠道M1型巨噬细胞释放TNF-α等促炎细胞因子，减轻局部炎症反应，进而影响菌群组成和功能。

色氨酸代谢通路的核心作用：除神经通路外，肠道菌群还通过调节宿主关键代谢物直接影响CNS信号稳态。必需氨基酸色氨酸的代谢通路尤为重要。色氨酸是重要神经递质5-羟色胺（5-HT）的前体，广泛参与情绪、认知和神经修复调节。同时，色氨酸的犬尿氨酸代谢通路在平衡神经保护与神经毒性方面起中心作用：中间代谢物犬尿氨酸被脑内不同胶质细胞摄取后，星形胶质细胞将其转化为神经保护性的犬尿酸，而小胶质细胞可能将其代谢为神经毒性的喹啉酸。因此，肠道菌群对色氨酸代谢的多层次调节是RBI中神经免疫稳态的关键决定因素。

信号通路的干预与修复潜力：积极调节肠道菌群可激活CNS内的保护性信号通路。研究表明，在照射小鼠模型中，补充芍药总苷可有效调节肠道菌群，进而激活脑内环磷酸腺苷（cAMP）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）/脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路，该通路的激活与保护海马神经元、改善认知和空间记忆功能相关。相反，菌群稳态破坏则导致不良后果。抗生素诱导的肠道菌群失调会降低小鼠脊髓中与小胶质细胞稳态功能相关的基因（如嘌呤受体基因P2ry12、P2ry13）表达，而上调与神经退行性病理相关的基因（如载脂蛋白E基因Apoe），表明完整的肠道菌群对于维持小胶质细胞稳态表型和支持其正常生理功能至关重要。

⁴DNA损伤修复 dysfunction

辐射暴露直接诱导DNA双链断裂，导致基因组不稳定和氧化应激，最终引起细胞死亡。这种DNA损伤迅速激活ATM、ATR等损伤传感器以及NF-κB、CREB、激活蛋白-1（AP-1）等下游转录因子，驱动IL-1β、TNF-α等促炎细胞因子的表达。这些全身性炎症反应可能进一步破坏肠道屏障稳态，改变菌群组成。

尿石素A（UroA）是肠道菌群代谢鞣花酸产生的代谢物，不仅与辐射后肠道微生物平衡恢复相关，还能通过抑制p53介导的凋亡、抑制NF-κB信号、维持细胞内钙稳态和缓解氧化应激，对细胞DNA发挥保护作用。

⁵氧化应激稳态 disruption

电离辐射诱导脑内过量活性氧（ROS）产生，导致神经元和胶质细胞损伤、线粒体功能障碍和继发性DNA损伤。核因子E2相关因子2（Nrf-2）是抗氧化反应的关键内源性转录调节因子，其缺失会加剧辐射损伤，并伴随免疫细胞浸润和IL-6、IFN-γ、TNF-α等促炎细胞因子水平升高，从而破坏肠道菌群稳态。

同时，肠道菌群及其代谢物在调节脑内氧化应激中扮演着不可或缺的角色。实验研究表明，0.5 Gy辐射暴露会增加小胶质细胞内ROS水平，而2 Gy照射会诱导海马小胶质细胞激活并改变线粒体电子传递链酶活性，这些过程均受肠道菌群调节。丁酸盐等保护性微生物代谢物，以及前列腺素F2α和苯乙酰谷氨酰胺，可通过减少氧化应激和增强线粒体功能来减轻辐射毒性。相反，某些微生物代谢物如N⁶-羧甲基赖氨酸可能促进小胶质细胞氧化应激并损害线粒体功能。这些发现表明，肠道菌群来源的代谢物通过调节小胶质细胞 redox 平衡和线粒体稳态，在RBI进展中扮演复杂而关键的角色。

⁶结论

放射治疗仍是头颈部肿瘤治疗的基石，但正常组织的RBI仍然是临床面临的重大挑战。本综述阐明了肠道菌群在脑损伤中的作用，特别关注了MGBA介导的双向相互作用。其机制主要涉及免疫炎症、信号转导、DNA损伤和氧化应激，共同促成了MGBA介导的串扰。

尽管RBI与肠道菌群相互作用的机制复杂且尚未完全阐明，但肠道菌群及其代谢物的作用不容低估。例如，菌群代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）已被证明能通过招募中性粒细胞至背根神经节促进感觉神经轴突再生和功能恢复，表明微生物代谢物是神经修复、轴突再生和增强神经功能恢复的有希望的治疗候选物。然而，肠道菌群及其代谢物能否成为RBI患者的有效治疗靶点，尚需通过良好对照的人体临床试验验证，其安全性也需进一步系统评估。

随着组学技术和深度学习模型的不断进步，将MGBA的基础知识转化为RBI治疗策略预计将越来越有效。深度学习方法非常适合整合多组学和多维数据，从更全面、系统的角度进行解读。此外，ChatGPT4等大语言模型的快速发展凸显了整合现有MGBA基础知识以构建通用脑-肠轴模型的潜力，从而有助于识别RBI中肠道微生物与脑组织之间的潜在相互作用，揭示新的治疗途径。

总之，全面理解RBI中肠道菌群与脑组织之间的相互作用，可能为放射治疗提供新见解，为未来临床实践提供更有效的策略，并最终改善脑损伤患者的生活质量。