《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Recent progress in chronic pain-related negative emotions and cognitive dysfunction: insights into the mechanisms underlying neural circuitry
1 前言
疼痛是一种复杂的感官与情感体验，常伴随焦虑、抑郁、恐惧和认知功能障碍等共病，共同加剧患者的痛苦与疾病负担。尽管疼痛研究取得显著进展，慢性疼痛及其相关负性情绪的机制仍未完全阐明。大脑皮层、外侧缰核（LHb）、丘脑、杏仁核、臂旁核（PBN）、海马体和蓝斑核（LC）等脑区被广泛认为与慢性疼痛及其情感认知共病密切相关。本综述从神经环路视角，总结了各脑核及其亚区在慢性疼痛及相关负性情绪和认知功能障碍中功能的最新研究，旨在为临床诊断和治疗提供新见解。
2 疼痛信息的初级处理
2.1 脊髓
脊髓是外周感觉信息传至大脑的首个中继站。在持续损伤刺激下，脊髓内突触可发生适应性异常变化。研究揭示，神经病理性疼痛中脊髓基因、细胞群及分子网络的空间变化与疼痛调控密切相关。脊髓投射神经元将疼痛信息进一步传递至高级脑区，其中臂旁核是关键下游靶标。Tacr1是脊髓投射神经元的重要标记，疼痛刺激下其投射可激活PBNTacr1神经元，诱发机械性疼痛并使小鼠易怒、焦虑和“过度警觉”。脊髓→PBN→中脑环路调控多巴胺能神经元，为慢性疼痛影响学习和动机行为提供了解释。
2.2 脊髓三叉神经尾亚核
脊髓三叉神经尾亚核是头面部伤害性信息的主要中继站。研究识别出Sp5C→外侧臂旁核→VTA的完整神经环路，将颅面疼痛与抑郁样行为联系起来。三叉神经痛信号起源于Sp5C，激活LPBN到VTA的谷氨酸能投射，导致VTA多巴胺神经元过度激活，直接驱动疼痛相关负性情绪。
3 痛觉与情感信息的整合
3.1 PBN是伤害性信息传递的关键
PBN是感觉信息的关键中继站，负责接收来自脊髓的直接伤害性输入，并将疼痛信号快速选择性地传递至边缘系统结构，如杏仁核、下丘脑和丘脑板内核。特别是LPBN作为外感受性感觉信息的关键门户，其谷氨酸能神经元参与基础疼痛传递和神经病理性疼痛处理。激活LPBNGlu神经元或抑制局部GABA能中间神经元会引起显著痛觉过敏和厌恶行为，而抑制谷氨酸能活性或增强GABA能信号则减轻感觉超敏和情绪困扰。
PBN到中央杏仁核的投射是整合体感和情感信号的关键接口。伤害性刺激激活不同的PBN→CeA环路，介导反射性防御反应和自发性情感动机反应。分子水平上，该过程涉及PBN内特异性降钙素基因相关肽表达神经元，它们选择性地将伤害性信息传递至CeA，可能编码疼痛体验的情感效价。慢性神经病理性疼痛上调spino→parabrachio→amygdaloid通路中的垂体腺苷酸环化酶激活肽表达，激活LPBN到CeA的PACAP神经元投射会增加焦虑样行为和机械痛敏。
3.2 慢性疼痛的皮层重塑
在疼痛慢性化初期，体感皮层这一伤害性信息处理的关键节点经历关键神经可塑性变化。体感皮层不仅负责接收和定位伤害性刺激，其神经元在持续疼痛输入下发生敏化和重组，导致疼痛表征区扩大和反应增强，被视为从急性痛向慢性痛转变的基础机制。随着疼痛状态持续，这些异常感觉信号传递至高级脑区，特别是参与高级认知和情感处理的内侧前额叶皮层。
作为疼痛定位和辨别的首要皮层区域，初级体感皮层在伤害性信息的编码和整合中不可或缺。慢性疼痛状态下，S1与ACC之间功能连接增强，S1到ACC的投射增强导致ACC神经元放电率增加，促进疼痛感觉和情感成分的整合。研究表明，S1到尾侧背外侧纹状体GABA能神经元的谷氨酸能通路是疼痛与焦虑共病的关键神经基础。S1Glu与cDLSGABA之间的兴奋性环路不仅维持慢性疼痛，还诱导焦虑样行为。
4 疼痛相关认知功能障碍
疼痛常导致认知能力下降，而记忆和注意等认知过程也影响慢性疼痛。涉及皮层和皮层下区域的神经通路在这一相互作用中至关重要。
4.1 内侧前额叶皮层
外周神经损伤导致的慢性疼痛常伴有显著的认知障碍，由前额叶皮层功能失调介导。这一临床表现源于慢性疼痛状态过渡期间前额叶皮层环路的深刻神经可塑性重组。神经病理性疼痛条件下，异常的LC→PFC投射导致去甲肾上腺素浓度增加，引起前额叶皮层功能失调和认知功能降低。mPFC与BLA之间的连接性调控疼痛相关认知功能障碍，这可能是由于前边缘皮层到BLA环路的谷氨酸能神经元活动减少中断了记忆巩固，而边缘下皮层到BLA环路的谷氨酸能神经元活动增强促进了记忆消退。
海马体是通过其复杂环路和突触可塑性机制协调多种认知功能的关键神经枢纽。研究发现慢性压迫性损伤导致持久疼痛和认知功能障碍。表达CaMKIIα的前边缘皮层谷氨酸能神经元在mPFC→海马连接性中发挥选择性关键作用，调控疼痛相关记忆障碍。海马与mPFC之间的θ振荡失同步与认知功能障碍相关，而同步性增加与焦虑相关，同步性破坏可能指示抑郁。
4.2 外侧缰核
完全弗氏佐剂诱导的炎症和疼痛导致大鼠工作记忆性能降低、遗漏百分比增加和反应潜伏期延长，表明认知功能障碍。外周神经损伤改变与奖励信息处理相关的LHb内网络活动，通过诱导LHb内CaMKIIα神经元兴奋性增强促进疼痛相关空间工作记忆障碍。LHb过度活动导致VTADA环路信号转导受损而功能失调。最新研究发现，吻侧被盖区是LHb和VTA之间的重要中继。疼痛通过激活LHbGlu→RMTgGABA→VTADA神经环路和改变VTADA活动诱导疼痛相关认知功能障碍和抑郁样行为。抑制LHb的谷氨酸能活性及其到VTA的投射可逆转完全弗氏佐剂大鼠与对照组之间的差异。
5 疼痛厌恶编码与恐惧回避
疼痛厌恶是慢性疼痛痛苦的核心维度。伤害性感受及相关负性情感的汇聚形成厌恶学习连续体，通过威胁回避促进生存。证据表明皮层和杏仁核介导这些适应性神经行为过程。
5.1 前扣带回皮层
前扣带回皮层关键编码慢性疼痛的不愉快感及其相关负性情感。这一功能由病理性神经元超兴奋性支撑，由谷氨酸能过度活动、GABA能受损和星形胶质细胞激活驱动的兴奋/抑制平衡失调所导致。慢性疼痛状况导致S1→ACC环路内显著可塑性，以功能连接增加和随后的ACC神经元超兴奋性为标志，加剧疼痛相关厌恶处理。在细胞水平，神经损伤减弱前边缘皮层血管活性肠肽中间神经元活动，导致前边缘皮层谷氨酸能投射至ACC的去抑制，随后产生疼痛相关厌恶。
此外，BLA输入通过靶向投射选择性增强ACC第II/III层锥体神经元的兴奋性，从而促进疼痛诱导的厌恶反应和恐惧回避行为。丘脑调制研究表明，内侧背侧丘脑核到ACC的输入通过选择性抑制第V层皮层下投射神经元加剧疼痛相关厌恶，破坏这些神经元群体内的局部兴奋/抑制平衡。重要的是，ACC中超活动的第V层锥体神经元向伏隔核中表达多巴胺D2受体的中型多棘神经元和VTA中的GABA能神经元投射兴奋性信号，建立介导神经病理性疼痛相关厌恶行为的独特神经通路。
5.2 丘脑
研究发现，慢性炎症性疼痛条件下，丘脑室旁核前部表现出VgluT2神经元兴奋性，与慢性疼痛小鼠的机械痛敏和厌恶行为直接相关。研究显示，PVA→终纹床核通路介导疼痛样超敏反应，但与慢性疼痛的情感表达无关。PVA-伏隔核通路的激活足以触发厌恶，但不导致机械超敏反应。PVA谷氨酸能神经元的不同亚群具有不同投射，分别介导疼痛引起的厌恶和机械超敏反应。
5.3 杏仁核
暴露于疼痛状态触发联想性恐惧记忆。中央杏仁核外侧部在恐惧习得和表达调控中起关键作用。研究发现神经损伤可能通过CeLC神经元超兴奋损害恐惧消退。CeL-on、CeL-off和CeM神经元介导恐惧条件化。抑制CeL-off神经元和CeL中的secretagogin神经元导致CeM神经元去抑制，增加冻结行为。这些相同神经元群体在疼痛感知中也很重要，表明CeA中的恐惧调控微环路可能类似地调控疼痛相关恐惧。
CeA接收来自多个脑区的投射。外侧杏仁核和基底外侧杏仁核是CeA的主要输入，整合来自皮层和丘脑区域的多模态感觉输入，随后处理该信息以编码情感效价后再传递至CeA。BLA→CeL谷氨酸能投射环路的兴奋性降低诱导创伤后应激障碍相关焦虑和恐惧。丘脑室旁核神经元靶向CeL并优先支配CeLSOM神经元，参与条件恐惧的表达和恐惧记忆存储。后部丘脑室旁核通过脑源性神经营养因子/原肌球蛋白相关激酶B促进CeLSOM神经元的兴奋性和突触可塑性，促进恐惧记忆稳定性和恐惧表达。特别是，pPVT和CeA的连接也参与疼痛调控，是否介导疼痛诱导的恐惧反应仍不明确。神经病理性疼痛与腹侧海马到CeA的投射增强相关，导致CeAGABA神经元激活，促进疼痛慢性化和恐惧记忆表达。疼痛诱导的恐惧和焦虑与CA1神经元中FosB+表达升高相关，这些神经元有投射至BLA。逆转vHPC→杏仁核环路的激活是自愿跑步促进情境恐惧记忆消退的途径。
6 疼痛相关焦虑和抑郁
慢性疼痛常引发不良情绪反应，包括焦虑和抑郁。本文全面综述了疼痛相关焦虑和抑郁的神经环路机制，重点涉及ACC、mPFC、杏仁核、LHb、VTA、PVT和LHA等多个脑核。
6.1 前扣带回皮层
神经环路研究的新证据揭示，ACC通过不同的丘脑皮层和中脑环路协调疼痛相关负性情绪状态。吻侧前扣带回皮层到前内侧丘脑、腹前丘脑核和腹外侧丘脑核等多个丘脑核团的谷氨酸能传出环路被确定为支撑疼痛相关焦虑样行为的神经基础。类似地，ACC到丘脑底核的谷氨酸能神经元投射引发疼痛相关抑郁样行为。激活下丘脑室旁核起源并投射至ACC的催产素能神经元可缓解神经病理性疼痛及相关焦虑样行为。ACCGlu→VTAGABA→VTADA→ACCGlu的正反馈环路介导疼痛的持续时间和严重程度以及疼痛相关焦虑抑郁样行为。此外，LC→ACC环路介导慢性疼痛和疼痛诱导的抑郁样行为，而双侧化学遗传学抑制或阻断rACC内α-肾上腺素能受体活性可减轻疼痛诱导的抑郁。
6.2 前额叶皮层
mPFC对有害刺激作出反应，是慢性疼痛相关精神共病的中心枢纽。神经损伤模型中的电生理学研究揭示两个关键病理特征：mPFC中θ振荡显著增强，以及mPFC和vHPC之间θ波段同步性增加，两者均与焦虑样行为表现强相关。幸运的是，给予血清素再摄取抑制剂或mPFC内注射血清素可有效缓解神经病理性疼痛相关焦虑样行为。最近文章报道，三叉神经痛激活vHPC到mPFC的谷氨酸能神经投射，靶向激活mPFC中CRH受体1信号通路。这导致mPFC第5层锥体神经元的前馈抑制，促进三叉神经痛动物模型中的焦虑抑郁样行为。CRHR1或GABAA受体拮抗剂减轻疼痛诱导的焦虑抑郁样行为。此外，BDNF缺陷已被证明是完全弗氏佐剂诱导自发性疼痛大鼠vCA1→IL环路破坏的核心，而激活vCA1→IL环路或过表达BDNF可减轻疼痛和焦虑症状。
腹外侧眶额皮层和内侧眶额皮层是前额叶皮层的重要亚区，对情绪、动机和决策过程的整合至关重要。实证研究表明，腹外侧眶额皮层和内侧眶额皮层在啮齿类动物模型中介导神经病理性疼痛及相关焦虑和抑郁行为。在神经环路水平，研究显示激活背侧中缝核到腹外侧眶额皮层的血清素能投射产生抗抑郁作用。该效应可被5-HT2A拮抗剂或5-HT1A拮抗剂抑制。潜在机制涉及激活背侧中缝核→腹外侧眶额皮层通路，刺激5-HT释放，通过5-HT2A受体直接兴奋腹外侧眶额皮层内谷氨酸能神经元，并通过5-HT1A受体激活GABA能中间神经元。该过程减轻谷氨酸能神经元的抑制。腹外侧眶额皮层内5-HT1A和5-HT2A受体的协同激活，以及腹外侧眶额皮层→背侧中缝核环路活动的增强，可减轻神经病理性疼痛诱导的抑郁样行为。研究证明，内侧眶额皮层到伏隔核通路内的胃泌素释放肽/GRP受体系统在调控慢性疼痛及其相关情绪方面起关键作用。具体而言，慢性疼痛降低伏隔核GRPR神经元的兴奋性和从内侧眶额皮层到伏隔核的GRP释放。内侧眶额皮层GRP→伏隔核GRPR通路内的功能失调与慢性疼痛相关的异常性疼痛、焦虑样行为和厌恶反应有关。
6.3 杏仁核
CeA中的GABA能神经元调控疼痛相关负性情绪。研究发现孤束核与CeA之间的神经网络连接参与疼痛诱导的抑郁样行为调控。NTSGlu→CeASOM是介导疼痛相关抑郁样行为的特定神经环路，但不参与慢性应激相关抑郁。BLA是杏仁核的主要输入核团，将损伤信息中继至CeA，调控疼痛的感觉和情感成分。这可能与LA/BLA→CeA突触产生由含GluA2的AMPA受体内化介导的长时程突触抑制增强有关。当急性痛转为慢性痛且焦虑样行为出现时，DOR1和DOR2均变得功能失调。使用阿片类药物激活CeA中的μ阿片受体、某些DOR和KOR可减少BLA→CeLC伤害性信号传递和突触损伤信号输出，有利于减轻疼痛和疼痛诱导的负性情绪。
CeA中表达CRF的神经元广泛分布于疼痛和情绪处理网络。在假手术动物中光遗传激活CeACRF神经元重现慢性疼痛状态的关键特征，包括痛觉过敏和焦虑样行为。研究发现敲低BLA中5-HT受体亚型抑制病理性神经病理性疼痛及相关情感反应如焦虑和抑郁。CRF1和5-HT2CR相互关联，敲低5-HT2CR可废除5-HT2CR激动剂和CRF1受体拮抗剂的效应，而CRF1受体拮抗剂阻止5-HT2CR激动剂的效应。简言之，BLA→CeA环路，靶向5-HT2CR-CRF1信号通路，介导疼痛及相关负性情绪。
先前研究揭示慢性压迫性损伤长期大鼠疼痛阈值降低并表现焦虑样行为、认知缺陷和显著冻结行为。这些与LC→BLA环路过度激活及慢性疼痛引起的β-肾上腺素能受体活性升高密切相关。β-肾上腺素能受体是光刺激诱导焦虑样行为的神经基础，可被LCNE神经元激活。抑制LC→BLA投射或降低β-肾上腺素能受体活性可治愈疼痛诱导的焦虑。BLAGlu神经元过度活动对处理疼痛的感觉和情感方面至关重要。BLA接收来自MD/岛叶皮层、后部岛叶皮层和腹侧苍白球胆碱能投射的谷氨酸能输入。所有这些激活BLA神经元的兴奋性。MD/IC→BLA环路调控疼痛的感觉和情感成分。pIC→BLA/腹内侧核环路调控疼痛及相关抑郁样行为。激活VPChAT→BLA环路有助于痛觉过敏和疼痛相关焦虑抑郁样行为。此外，投射至vHPC和终纹床核前背侧的BLA神经元突触处含δ的GABAAR，解除前者抑制和增强后者抑制是慢性社会失败和应激后诱导焦虑的重要机制。该机制可能代表应激诱导和疼痛相关焦虑的共同通路。
6.4 外侧缰核
LHb是整合和调控多种神经生理过程的关键神经枢纽，包括伤害性感受、情感状态和认知功能。证据表明LHb介导的这些过程调控取决于神经元超兴奋性、爆发性放电活动和突触可塑性。
研究表明LHbGlu神经元超兴奋性在三叉神经痛及相关焦虑样行为发展中起重要作用。研究阐明位于导水管周围灰质前部的表达神经激肽B的谷氨酸能神经元投射至LHb，特异性与速激肽受体3相互作用。化学遗传学抑制导水管周围灰质前部中NKB释放消除了Tacr3过表达对部分眶下神经横断诱导的异常性疼痛和焦虑样行为的有益效应。fPAGNKB→LHbGlu通路通过调控LHb内Tacr3和NK3R活性调控部分眶下神经横断小鼠的口面部异常性疼痛和焦虑行为。
此外，LHb中神经元也接收来自下丘脑外侧视前区谷氨酸能神经元的输入，这些神经元显著上调MOR mRNA表达。LHb内给予DAMGO有利于逆转大鼠疼痛的感觉和情感体验，可能通过激活MOR抑制来自下丘脑外侧视前区Glu神经元的单突触输入。不同研究表明足底电击刺激通过扰乱下丘脑外侧视前区输入到LHb的谷氨酸能或GABA能平衡促进抑郁症等精神疾病发生。这表明LPOGlu→LHb投射关键调控疼痛和情感状态。值得注意的是，LPO→LHb环路可能为阿片镇痛提供新靶点，而无传统阿片的奖赏效应。
LHA是丘脑的亚核团。神经病理性疼痛激活LHA中谷氨酸能神经元，导致慢性疼痛相关的抑郁和记忆学习障碍。抑制LHAGlu神经元活动或抑制LHA→LHb环路有助于缓解神经病理性疼痛。在束缚应激下，LHA通过谷氨酸能神经元将应激信息传递至LHb，促进抑郁样行为产生。LHA→LHb环路可能改变LHb神经元兴奋性，导致疼痛相关负性情绪，特别是抑郁。
研究发现慢性疼痛解除背侧中缝核中5-HT神经元和CeA中局部SOM?或SOM+神经元的抑制，导致CeASOM+神经元活动增强和直接投射至LHbGlu神经元，共同介导慢性疼痛和抑郁共病。CeA内注射5-HT1A受体激动剂可逆转CeASOM神经元的去抑制并缓解疼痛诱导的抑郁样行为。此外，背侧中缝核有5-HT能投射至LHb，5-HT1b受体可能介导背侧中缝核对LHb的抑制。慢性不可预见温和应激大鼠中光遗传激活背侧中缝核→LHb环路减少强迫游泳试验中的不动时间并增加蔗糖渴望。因此，LHb和背侧中缝核之间可能存在有趣的神经闭合环路，可能是疼痛和抑郁共病的关键组成部分。
研究发现感觉丘脑网状核中释放生长抑素的神经元发送抑制性投射至LHb。慢性疼痛或应激条件下，该抑制环路受损，以突触强度抑制为特征。这种抑制丧失导致LHb超兴奋性，从而促进抑郁样行为。增强sTRNSOM→LHbGlu环路激活缓解慢性疼痛慢性应激和慢性疼痛产生的抑郁样行为；从而表明该环路可能是消除疼痛诱导抑郁的可行靶点。激活LHA中食欲素能神经元向LHbGlu的投射可逆转慢性社会应激诱导的抑郁或焦虑样行为。激活LHA中食欲素可能有镇痛和抗抑郁益处。食欲素可能通过LHAOX→LHbGlu环路起作用，可能是疼痛及相关情感障碍治疗的潜在靶点。LHA→LHb环路可能改变LHb神经元兴奋性，导致疼痛相关负性情绪，特别是抑郁。
6.5 中脑腹侧被盖区
VTA主要由参与奖赏相关行为控制的多巴胺能神经元组成。作为疼痛和抑郁的关键汇合点，VTA接收来自LHb的投射。基于研究，LHb到VTA的谷氨酸能神经元投射抑制VTAGABA神经元，进一步抑制VTADA神经元，促进慢性疼痛小鼠抑郁样行为易感性。特别是，通过RMTg，LHb可间接调控VTA神经元活动，该LHb→RMTg→VTA通路也参与疼痛相关抑郁调控。此外，激活DRNGlu→VTADA环路有利于伏隔核内侧壳多巴胺神经元释放，分别通过D2和D1受体缓解疼痛和快感缺乏。此外，如前所述，LPBN谷氨酸能输入激活VTADA神经元诱导疼痛相关抑郁。总之，这些发现确立VTA作为关键整合器，将多种厌恶性和保护性信号转化为动机行为。多种不同的谷氨酸能通路——来自LHb、LPBN和DRN——最终汇聚调控VTADA神经元活动，突出了疼痛情感共病的共享神经基础。因此，抑制厌恶性输入或增强保护性输入的治疗策略可能重新平衡VTA输出并恢复动机稳态，为缓解慢性疼痛情感症状提供新的环路基础靶点。
证据进一步描绘了到vHPC的特化内侧VTA多巴胺能投射，在解剖上不同于其他中脑边缘通路。该环路在抑郁易感性中被选择性抑制，其激活逆转抑郁样行为而不影响疼痛，表明在情感控制中的特定作用。抗抑郁效应需要vHPC锥体神经元上D1受体和GABA能中间神经元上D2受体的共激活。相比之下，经典VTADA→伏隔核奖赏环路调控疼痛的感觉和情感成分。此外，证据确立VTA→伏隔核谷氨酸能输入作为介导慢性疼痛诱导焦虑和抑郁的关键通路。总之，这些发现说明VTA传出通路内的功能分离，揭示了VTA介导情感调控的额外复杂性层。
6.6 伏隔核
最新研究阐明，vCA1区域到伏隔核和丘脑网状核的投射选择性参与伤害性超敏反应调控。
