《Frontiers in Immunology》：NGS identifies novel HLA-DQA1 and DPB1 associations with aplastic anemia in the Kazakhstani population
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本研究采用新一代测序（NGS）技术，首次系统揭示哈萨克斯坦人群再生障碍性贫血（AA）与HLA-II类等位基因（特别是DQA1和DPB1）的强相关性。研究发现DQA1 * 05:05:01等4个等位基因的患病风险比值比（OR）超69，填补了中亚人群AA遗传易感性研究的空白，为区域特异性精准医疗提供关键分子标志物。
背景：再生障碍性贫血（AA）是一种由自身免疫介导的骨髓衰竭综合征，其特征为全血细胞减少和骨髓造血细胞减少。人类白细胞抗原（HLA）多态性作为AA的重要风险因素，存在显著的种群特异性差异。本研究首次针对中亚哈萨克斯坦人群，采用高分辨率下一代测序（NGS）技术探索HLA-I类（A/C/B）和II类（DRB1/DQA1/DQB1/DPB1）等位基因与AA发病的关联。
方法：研究纳入91例AA患者和250名来自国家造血干细胞捐献者库的健康对照（均为哈萨克族）。通过NGS进行HLA基因分型，采用卡方检验评估等位基因频率差异，计算优势比（OR）和95%置信区间（CI），并使用Bonferroni校正进行多重检验校正。
结果：
HLA-II类等位基因显示比I类更强的AA关联性。研究发现4个DQA1等位基因（*05:05:01, *03:03:01, 03:02:01, 01:04:01）在患者组中特异性存在（对照组频率为0），校正后OR值均>69（p<0.0001）。DPB1 * 104:01:01（OR=111.584）和02:01:02（OR=51.595）同样表现出强风险关联。与之相反，DQA1 * 03:01:01等等位基因显示保护效应。HLA-I类等位基因中仅B40:02:01呈弱关联（p=0.042）。连锁不平衡（LD）分析显示AA患者HLA-II类区域等位基因共分离程度显著高于对照组。
讨论：
本研究首次报道DQA1等位基因与AA的强相关性，揭示了哈萨克人群特有的免疫遗传特征。DQA1α链肽结合沟的静电特性可能影响造血干细胞来源自身抗原的呈递效率，进而调控CD4+T细胞介导的骨髓破坏。DPB1等位基因的相反效应（如*02:01:02风险型 vs *02:01:01保护型）凸显NGS高分辨率分型的临床价值。种群特异性关联模式提示AA发病机制存在种族异质性，可能与中亚人群的突厥、蒙古、波斯等多重祖源背景相关。
结论：
HLA-II类基因（特别是DQA1和DPB1）是哈萨克斯坦人群AA易感性的关键遗传决定因素。该研究为中亚地区AA的遗传风险评估、造血干细胞移植供者筛选及个体化治疗策略制定提供了重要分子依据。
