《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Comparative Effectiveness of Disease-Modifying Treatments in Double Seronegative Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder
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本文通过多中心回顾性研究证实，在双血清阴性视神经脊髓炎谱系疾病（DS-NMOSD）中，抗CD20治疗（如利妥昔单抗）相比非特异性免疫抑制剂（NSIS）可显著降低年复发率（ARR）和复发风险比（IRR），为这类缺乏获批疗法的疾病提供了高级别循证依据，支持B细胞清除疗法作为一线选择。
研究背景与目的
双血清阴性视神经脊髓炎谱系疾病（DS-NMOSD）指符合2015年国际NMOSD诊断标准（IPND-2015）、但血清中水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-IgG）检测均为阴性的患者群体。目前该亚型尚无获批的疾病修饰治疗（DMT），且缺乏关于最佳复发预防策略的高质量数据。本研究通过多中心国际合作回顾性队列，首次系统比较抗CD20药物（如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗）与非特异性免疫抑制剂（NSIS，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯）在DS-NMOSD中的真实世界疗效。
研究方法
研究纳入来自美国、巴西、英国、泰国、土耳其和中国的103例DS-NMOSD患者，中位随访时间达6年。所有患者均经细胞培养法（CBA）反复验证血清双抗体阴性，且排除多发性硬化（MS）等 mimics 疾病。主要终点为复发发生率比（IRR），次要终点包括年化复发率（ARR）和至复发时间。采用负二项混合效应回归模型和Cox比例风险模型进行统计分析，并对种族、发病年龄、临床综合征类型等协变量进行校正。
研究结果
抗CD20治疗组表现出显著更优的复发控制效果：其IRR仅为0.02（95% CI 0.01–0.04），显著低于NSIS组的0.76（95% CI 0.40–1.43）。模型预测的ARR在抗CD20组为0.17（95% CI 0.07–0.40），而NSIS组为0.76（95% CI 0.40–1.43），MS-DMTs组为1.07（95% CI 0.39–2.93）。Kaplan-Meier生存分析显示，抗CD20治疗可显著延长无复发生存期（log-rank p=0.0001）。敏感性分析进一步揭示，利妥昔单抗的无复发率达84.6%，显著高于霉酚酸酯（74.1%）和硫唑嘌呤（46%）。
讨论与机制探讨
本研究首次为DS-NMOSD的B细胞靶向治疗策略提供了高级别循证医学证据（CLASS IV）。抗CD20药物的优势可能源于其多重免疫调节机制：包括通过补体依赖性和抗体依赖性细胞毒性清除CD20+B细胞，抑制浆母细胞分化和自身抗体产生，并干扰B细胞与CD4+T细胞的共刺激信号（如CD80/86、CD40/40L通路）。此外，该群体合并自身免疫疾病的比例（12.6%）更接近MOG抗体相关疾病（MOGAD），而低于AQP4-IgG阳性NMOSD（33.5%），提示其独特的免疫特征。
局限性与本方向价值
研究的回顾性设计可能存在残余混杂偏倚，且部分患者抗体检测时机较晚（中位延迟47.1个月）或使用固定CBA法，存在极少数MOGAD患者混杂的可能性。然而，通过严格诊断标准、多次抗体复核和专家中心审核，最大程度保证了队列纯度。研究结果与既往临床试验（如N-MOmentum研究中inebilizumab对DS-NMOSD亚组的疗效趋势）相互印证，为开展前瞻性随机对照试验奠定基础。
结论
在DS-NMOSD中，B细胞清除疗法展现出显著优于传统免疫抑制剂的复发预防效果，支持其作为一线治疗选择。鉴于NMOSD的致残性主要源于复发，早期启用高效DMT有望改善长期预后，这一策略与MS治疗中的"高效治疗前移"理念相契合。
