《Journal of Environmental Sciences》：Exposure to 4-hydroxy-4’-isopropoxydiphenylsulfone causes retinal structural damage and visual impairment in zebrafish
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4-Hydroxy-4’-isopropoxydiphenylsulfone (BPSIP) disrupts zebrafish visual development via oxidative stress, energy metabolism紊乱, phototransduction pathway interference, and thyroid signaling alteration.
Kaini Hu|Congshu Wang|Chengzhi Ying|Jiatong Shen|Tingting Wu|Zhendong Sun|Teng Zhang|Siying Hu|Kexin Xu|Jiajun Lu|Anping Zhang|Shengnan Zhang|Mingrong Qian
持久性有毒物质国际联合研究中心（IJRC-PTS），浙江工业大学环境学院绿色化学合成与转化国家重点实验室，中国杭州310014
摘要
4-羟基-4’-异丙氧基二苯砜（BPSIP）作为双酚A（BPA）的替代品，在环境中越来越频繁地被检测到，但其毒理学特性仍不甚明了。在本研究中，斑马鱼幼体在不同浓度下暴露于BPSIP中，包括一个与环境相关的浓度（50 μg/L），持续5天。转录组分析表明，BPSIP主要干扰了与视神经发育相关的生物过程，包括氧化应激和能量代谢。相应的生化检测证实了代谢紊乱，表现为三磷酸腺苷（ATP）、丙酮酸和乳酸水平的改变。氧化应激进一步通过超氧化物歧化酶（SOD）活性的升高以及过氧化氢酶（CAT）活性、总抗氧化能力（T-AOC）和谷胱甘肽（GSH）含量的降低得到证实。多层面的毒理学指标证实了视神经功能障碍：运动行为检测显示光反应受损，这与关键光转导相关基因的系统性下调以及视网膜和晶状体的组织病理损伤一致。此外，甲状腺激素水平的升高和下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴相关基因表达的改变表明甲状腺功能受到干扰。这些结果共同表明，BPSIP暴露会干扰斑马鱼幼体的视觉功能，可能是通过干扰光转导、氧化稳态、能量代谢和甲状腺信号传导实现的。本研究为BPSIP的毒性提供了新的见解，并强调了其潜在的生态和健康风险。
引言
双酚A（BPA）是一种广泛用于聚碳酸酯塑料和环氧树脂的合成有机化合物，由于其内分泌干扰特性和相关健康风险，面临越来越多的监管限制（Welshons等人，2006年）。因此，结构类似物如双酚S（BPS）和双酚F（BPF）被作为替代品。作为一种新型的BPA替代品，4-羟基-4’-异丙氧基二苯砜（BPSIP）因其热稳定性和在热敏纸应用中的成像性能而受到关注。然而，随着工业使用的增加，BPSIP在环境介质中变得越来越普遍，包括沉积物、室内灰尘和水生系统中（Due?as-Mas等人，2019a, 2019b；Eckardt和Simat，2017；Goldinger等人，2015；Terasaki等人，2007；Yang等人，2019）。作为双酚类似物的主要传输介质，水在其环境分布和转化中起着关键作用（Terasaki等人，2007；Yuan等人，2019）。例如，先前的研究在中国珠江三角洲超过70%的样本中检测到了BPSIP（中位浓度：0.32 ng/L）（Liang等人，2023），在日本纸张回收废水中检测到的浓度高达27 μg/L（Terasaki等人，2007）。因此，意外暴露于BPSIP对环境和人类健康的潜在风险令人担忧。
BPSIP在结构上与BPA和BPS相似，但其辛醇-水分配系数（lgKow = 3.36）高于BPA（lgKow = 3.32）和BPS（lgKow = 1.20）。这种较高的疏水性表明其生物半衰期较长，生物累积倾向增加，可能会加剧其毒理学效应（Eckardt和Simat，2017）。使用初级鸡胚胎肝细胞的体外评估表明，BPSIP显著改变了雌激素响应基因的表达，表明其具有潜在的内分泌干扰活性（Sharin等人，2021）。此外，围产期暴露于BPSIP已被证明会干扰小鼠后代的肝脏胆固醇代谢，表明在早期发育过程中存在代谢干扰（Wang等人，2024）。我们之前的研究揭示，早期BPSIP暴露会导致小鼠出现类似自闭症谱系障碍的行为缺陷（Zhang等人，2024b）。进一步的研究表明，围产期BPSIP暴露以性别依赖的方式干扰成年小鼠的脂肪生成，突显了其潜在的代谢编程效应（Zhang等人，2025b）。支持这些发现的是，一项斑马鱼研究证实了BPSIP的内分泌干扰特性，包括雌激素活性和抗雄激素活性（Lee等人，2018）。这些有限的毒理学数据表明，BPSIP可能不是BPA或BPS的安全替代品，迫切需要更多的实验证据来阐明其潜在的生物活性。
视觉系统由于直接与外部环境接触，对外来物质的暴露特别敏感（Chen，2020）。当前的流行病学数据估计，环境污染物可能导致全球约2.95亿例视力障碍病例，其中与先天性眼部畸形有明确的因果关系（Yi等人，2023）。这种脆弱性在鱼类等水生生物中尤为明显，因为它们没有保护性眼睑，导致暴露增加和可能更严重的眼部损伤（Song等人，2025）。迄今为止，已经证明双酚暴露会干扰斑马鱼的视觉行为，成年鱼在0.02 mg/L BPA环境中暴露7天后，其左侧社会线索反应显著减少（对照组为73.5%的偏侧化），而不影响整体活动或视觉敏感性，表明选择性神经损伤（Suriyampola等人，2024）。BPS暴露会导致斑马鱼出现浓度依赖性的视觉障碍，急性暴露（1-100 μg/L）会导致光趋向性降低和色觉缺陷，而慢性暴露（1-1000 μg/L）会损害视动反应（Liu等人，2018；Qiu等人，2023b）。鉴于BPSIP作为BPA替代品的广泛使用，迫切需要对其在水生生物中的视觉毒性进行严格评估，以评估其生态和生理风险。
斑马鱼（Danio rerio）已成为毒理学研究中的经典脊椎动物模型（Akinrinade等人，2023）。该物种特别适用于眼部毒性研究，因为其视网膜结构与人类相似，并且在早期胚胎发育期间视觉系统发育迅速（Chen，2020）。在这项研究中，选择BPSIP作为新型BPA替代品，以研究其对斑马鱼视觉系统从受精后2小时（hpf）到120小时（hpf）的潜在不良影响。为了进一步探索涉及的分子机制，我们进行了全面的转录组分析，特别关注能量代谢、氧化应激和视神经。通过定量聚合酶链反应（qPCR）分析了能量代谢指标和氧化应激生物标志物。我们的研究结果不仅填补了现有的知识空白，还为水生环境中BPA替代品的生态风险提供了有价值的见解。
化学物质
在本研究中，BPSIP（CAS：95235-30-6；纯度≥98%）由南京穆林生生物技术有限公司（中国南京）提供。通过将BPSIP溶解在二甲基亚砜（DMSO；Sigma-Aldrich，美国密苏里州）中制备了浓度为10 mg/mL的储备溶液，并储存在4°C下以备后续使用。工作溶液的最终BPSIP浓度分别为0、0.05、0.5和5 mg/L，使用标准鱼用水从储备溶液中新鲜稀释。
BPSIP的急性毒性
暴露于BPSIP 120小时后，所有测量的发育参数均受到显著影响（附录A 图S1a-d）。具体来说，在5.0 mg/L BPSIP处理组中，幼体体长减少了5.34%（p < 0.05）。所有处理组的心率均表现出浓度依赖性的下降。在5 mg/L BPSIP暴露组中，死亡率显著升高（13.33 ± 3.84%，p < 0.01）。在5.0 mg/L BPSIP处理下，孵化率明显受损。
BPSIP毒性的转录组指标
基于对斑马鱼幼体早期BPSIP暴露后DEGs的转录组分析，大多数富集的通路与能量代谢、氧化应激和视觉系统发育相关。GO分析进一步显示，高剂量暴露主要干扰了生物过程，包括昼夜节律、光感受器细胞发育、活性氧代谢、葡萄糖代谢过程、视觉感知和对光刺激的反应等。
环境影响
本研究表明，BPSIP暴露对斑马鱼的视觉发育有不良影响，涉及四个相互关联的生物过程：诱导氧化应激、扰乱能量代谢稳态、干扰光转导途径和干扰甲状腺激素信号传导。这些失调共同可能导致眼部损伤的进展，表现为视力下降等。
作者贡献声明
Kaini Hu：撰写——原始草案、方法学、调查、正式分析、数据管理。Congshu Wang：方法学、数据管理。Chengzhi Ying：方法学、数据管理。Jiatong Shen：方法学、数据管理。Tingting Wu：方法学、数据管理。Zhendong Sun：监督、资金获取。Teng Zhang：监督。Siying Hu：方法学、数据管理。Kexin Xu：方法学、数据管理。Jiajun Lu：方法学、数据管理。Anping Zhang：监督、资源提供。Shengnan利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（编号22306173）、浙江树人大学科研启动资金（编号2023R011）、杭州高等研究院研究资金（编号2023HIAS-P005和2024HIAS-V001）、中央引导地方科技发展基金项目（编号2025ZY01044）以及浙江新污染物环境与健康重点实验室开放合作基金（编号20250001）的支持。
