《Advanced Science》：NFS1 Regulates IDH2 to Attenuate Abdominal Aortic Aneurysms via Interacting With SP2
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本研究揭示了铁硫簇合成关键酶NFS1在腹主动脉瘤（AAA）中的保护作用机制。通过多组学分析和功能验证，发现NFS1作为SP2转录辅因子调控IDH2表达，维持血管平滑肌细胞（VSMC）线粒体功能，抑制糖酵解转换和表型转化。该发现为AAA提供了新的治疗靶点（NFS1-SP2-IDH2轴）和预后标志物。
NFS1在腹主动脉瘤中的表达特征
通过分析人胸主动脉瘤（TAA）组织和Ang II诱导的Apoe?/?小鼠AAA模型，发现NFS1在病变组织中显著下调。免疫印迹和免疫荧光显示，AAA病变区域中收缩型标志物α-SMA表达降低，而分泌型标志物OPN表达升高。单细胞RNA测序分析进一步验证了Nfs1在VSMC中的下调趋势。
H2S供体NaHS的保护作用
NaHS预处理可显著缓解Ang II诱导的小鼠AAA形成，表现为主动脉最大直径减小、弹性纤维断裂改善和胶原沉积减少。机制上，NaHS通过增强NFS1的S-硫磺化修饰，逆转Ang II引起的VSMC表型转换（α-SMA↓/OPN↑）和增殖标志物（Cyclin D1/PCNA）上调。
NFS1调控IDH2转录的机制
CUT&Tag分析发现NFS1富集于Idh2启动子区。分子对接和Co-IP实验证实NFS1通过其18-300氨基酸段与转录因子SP2直接结合，形成转录复合物激活Idh2表达。双荧光素酶报告基因实验显示SP2结合于Idh2启动子-2000至-600 bp区域。
代谢重编程与线粒体功能障碍
NFS1缺陷导致IDH2下调，引发TCA循环障碍和糖酵解增强（PFKP/HK2/ENO1等酶表达上调）。代谢检测显示乳酸积累、线粒体膜电位（JC-1检测）下降、mtROS（MitoSOX检测）升高和mPTP开放增加。Seahorse分析进一步证实IDH2抑制导致ECAR升高和OCR降低。
功能挽救实验验证通路
IDH2抑制剂Enasidenib或si-IDH2处理可逆转NFS1过表达对VSMC表型的保护作用。体内实验表明，AAV介导的NFS1过表达可缓解AAA进展，而联合Enasidenib则削弱此保护效应。缺失NFS1的SP2结合域（Δ18-300）的突变体无法激活IDH2转录。
临床意义与创新性
该研究首次揭示NFS1-SP2-IDH2轴通过调控VSMC代谢稳态抑制AAA的新机制，为开发靶向代谢重编程的AAA治疗策略提供了理论依据。NFS1可能成为AAA的新型生物标志物和治疗靶点。
