铁转运蛋白SLC39A13/ZIP13通过调控内质网-高尔基体铁稳态影响肝纤维化的机制与靶向治疗研究

《Advanced Science》：The Regulatory Role of Iron Transporter SLC39A13 in Liver Fibrosis

本文揭示了铁转运蛋白ZIP13（SLC39A13）在肝纤维化中的双重调控机制：在肝星状细胞（HSC）中通过介导胞质铁向ER/Golgi转运促进胶原羟基化成熟，驱动纤维化；而在肝细胞中缺失会导致胞质铁蓄积引发铁死亡（ferroptosis）。通过HSC靶向的Zip13-siRNA递送系统成功实现纤维化缓解且无不良反应，为肝纤维化治疗提供了新型靶点策略。

　　

ABSTRACT

肝纤维化作为慢性肝损伤后过度胶原沉积的病理结果，是全球范围内导致死亡的重要病因。近期研究发现细胞内铁转运蛋白SLC39A13/ZIP13能够向内质网和高尔基体（ER/Golgi）提供铁离子，催化前胶原羟基化，在胶原成熟过程中起关键作用。本研究旨在探索ZIP13在肝纤维化发生发展中的具体角色及其机制。

2 Results

2.1 ZIP13缺陷抑制肝纤维化过程中的胶原形成

在CCl₄诱导的小鼠肝纤维化模型中，Zip13 mRNA表达随纤维化进展显著上调，尤其在活化的肝星状细胞（HSCs）中升高明显。在TGF-β刺激的HSC-T6细胞中，Zip13表达亦显著增加。全身性Zip13敲除（Zip13^?/?）小鼠在CCl₄或对乙酰氨基酚（APAP）诱导后，肝内胶原沉积（包括Col I、III和IV型）显著减少，但出现更严重的肝损伤。

2.2 肝细胞ZIP13缺失通过铁超载加剧CCl₄肝毒性

尽管Zip13^?/?小鼠纤维化减轻，其肝细胞损伤指标（ALT/AST）及脂质过氧化水平升高，且铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1）或铁螯合剂（deferiprone）可逆转该表型。肝细胞特异性Zip13敲除（Zip13^Alb/Alb）小鼠在CCl₄攻击后表现出类似肝损伤加剧，但胶原沉积未受影响，表明肝细胞内ZIP13缺失主要通过铁死亡途径增强肝毒性，而非直接调控纤维化。

2.3 ZIP13过表达加速肝纤维化及肝硬化进程

全身性ZIP13过表达（Zip13 OE）小鼠在长期CCl₄处理后出现更显著的胶原积累、肝硬度增加及脾肿大，提示ZIP13促进纤维化向肝硬化进展。

2.4 HSC特异性ZIP13敲除有效抑制纤维化且无肝损伤副作用

HSC特异性Zip13敲除（Zip13^Lrat/Lrat）小鼠在CCl₄及MCD饮食诱导的肝纤维化模型中，均表现出胶原沉积减少，且未出现肝损伤加剧。相反，HSC中ZIP13过表达则促进胶原积累。LSEC特异性敲除（Zip13^Tie-2/Tie-2）仅降低Col IV，对Col I/III无影响，说明ZIP13在纤维化中的主要作用细胞为HSCs。

2.5 ZIP13调控ER/Golgi铁稳态与胶原成熟

在Zip13^?/?HSCs中，高尔基体铁水平下降，胶原中羟脯氨酸含量降低，胶原纤维组装受阻，未成熟胶原在溶酶体中降解，说明ZIP13通过保障ER/Golgi的铁供应促进胶原羟基化与稳定分泌。

2.6 靶向HSC中ZIP13治疗肝纤维化

利用维生素A修饰的脂质体（VA-Lips）递送Zip13 siRNA，可实现HSC特异性基因沉默。该递送系统有效降低小鼠模型中胶原沉积，且未引起明显炎症反应或器官损伤，展现出良好的治疗潜力与生物安全性。

3 Discussion

本研究提出“ZIP13–ER/Golgi铁–肝纤维化”调控轴，阐明亚细胞铁稳态（非总铁负荷）在纤维化中的核心作用。靶向HSC中ZIP13可同时抑制多种胶原的成熟与分泌，避免全身性副作用，为肝纤维化及其他纤维增生性疾病提供了新的治疗策略。