SLC2A3介导的乳酸代谢通过调控p53乳酰化与免疫逃逸促进肺癌骨转移的机制研究

《Advanced Science》：SLC2A3-Mediated Lactate Metabolism Promotes Lung Cancer Bone Metastasis by Modulating P53 Lactylation and Immune Evasion

本文揭示了葡萄糖转运蛋白SLC2A3通过促进乳酸代谢驱动肺癌骨转移的新机制。研究发现SLC2A3高表达通过p53蛋白K120位点乳酰化修饰抑制其转录活性，同时肿瘤微环境中累积的乳酸通过诱导破骨细胞分化和抑制CD8+T细胞功能促进骨转移。研究进一步开发SLC2A3抑制剂Paris saponin VII，证实其可抑制骨转移并增强抗PD-1疗效，为肺癌骨转移提供了新的代谢-免疫联合治疗策略。

　　

2.1 SLC2A3过表达促进肺癌骨转移

通过蛋白质组学分析发现，肺癌骨转移组织中SLC2A3表达显著上调。实验证实SLC2A3敲低可抑制肿瘤细胞增殖、迁移及上皮-间质转化（EMT），小鼠模型中SLC2A3缺失显著降低骨转移负荷并延长生存期。Micro-CT显示SLC2A3敲低可减少骨吸收，表明其通过调控骨微环境促进转移。

2.2 SLC2A3介导的糖酵解与骨转移预后相关

代谢组学显示SLC2A3敲低影响糖酵解通路。骨转移细胞表现为葡萄糖摄取和糖酵解速率增强，且患者PET-CT中SUV_max与SLC2A3表达正相关。高糖饮食可促进小鼠骨转移，而SLC2A3缺失可逆转该效应。生物素标记葡萄糖实验证实SLC2A3直接结合葡萄糖，调控糖代谢进程。

2.3 SLC2A3通过p53 K120乳酰化调控肿瘤恶性行为

乳酸水平升高诱导蛋白质乳酰化修饰。SLC2A3敲低降低细胞内乳酸和p53乳酰化水平，而外源乳酸可逆转其抑癌作用。机制上，SLC2A3促进p53第120位赖氨酸（K120）乳酰化，竞争性抑制其乙酰化，从而抑制p53转录活性。突变实验证实K120是乳酸修饰的关键位点，影响p53对凋亡基因（如PUMA、BAX）的调控。

2.4 SLC2A3调控乳酸促进破骨细胞分化

单细胞测序显示骨转移微环境中破骨细胞增多。条件培养基实验表明SLC2A3高表达细胞分泌的乳酸通过MCT4转运蛋白外排，激活破骨细胞p38/MAPK通路促进分化。动物实验中，乳酸补充可恢复SLC2A3敲低导致的破骨分化抑制，临床数据进一步验证乳酸脱氢酶（LDH）水平与患者预后负相关。

2.5 SLC2A3缺失通过p53乳酰化激活CD8⁺T细胞PD-1表达

骨转移微环境中CD8⁺T细胞浸润减少。SLC2A3敲低导致乳酸水平下降，解除对p53 K120乳酰化抑制，促进p53乙酰化并结合PD-1启动子区（-1.7 kb），上调PD-1表达。体外实验证实p53 K120R突变可阻断该效应，说明乳酸-p53乳酰化轴调控T细胞功能。

2.6 Paris saponin VII抑制SLC2A3抗骨转移

晶体结构显示Paris saponin VII（PS VII）结合SLC2A3的葡萄糖转运结构域。体外实验证明PS VII抑制葡萄糖摄取、乳酸生成及p53乳酰化，诱导肿瘤凋亡。小鼠模型中PS VII单用或联合抗PD-1均显著抑制骨转移，患者来源类器官（PDO）实验验证其疗效。药代动力学显示PS VII静脉注射半衰期2.4小时，安全性良好。

2.7 PS VII通过乳酸代谢通路抑制骨转移

PS VII处理降低肿瘤细胞糖酵解能力和乳酸分泌，逆转高糖促癌效应。乳酸补充可抵消PS VII对肿瘤增殖、迁移及破骨分化的抑制作用，证实其作用依赖于乳酸代谢。蛋白质组学显示PS VII激活p53通路相关蛋白（PUMA、BAX、p21），提示其通过调控p53乳酰化发挥作用。

2.8 靶向SLC2A3增强抗PD-1疗效

SLC2A3抑制与抗PD-1联用可协同激活CD8⁺T细胞，提高小鼠生存率。低糖或低乳酸环境同样可增强免疫治疗效果。研究提出SLC2A3-乳酸-p53乳酰化轴作为代谢-免疫调控枢纽，为肺癌骨转移的联合治疗提供新策略。