《Comprehensive Physiology》：ATGL From iWAT and BAT Is Crucial for Cardiac Remodeling and Metabolism After Myocardial Ischemia/Reperfusion
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本研究首次揭示脂肪细胞特异性敲除ATGL（iatATGL-KO）通过破坏皮下白色脂肪组织（iWAT）和棕色脂肪组织（BAT）的脂解功能，导致心脏机械应力增加、氧耗上升及葡萄糖代谢依赖增强，最终加剧心肌缺血再灌注（I/R）后的心功能障碍和瘢痕形成。该发现阐明了脂肪组织来源的ATGL在心脏重构中具有时间和空间特异性作用，为心血管代谢疾病提供了新的干预靶点。
引言
心肌梗死（MI）作为具有全身性影响的疾病，通过交感神经系统等神经体液机制激活外周脂解，导致循环游离脂肪酸（FFA）水平升高。脂肪组织甘油三酯脂肪酶（ATGL）作为脂解过程的限速酶，在心血管疾病中扮演重要角色。本研究通过诱导性脂肪细胞特异性ATGL敲除（iatATGL-KO）小鼠模型，深入探究了脂肪细胞ATGL在心肌缺血再灌注（I/R）损伤中对心脏重构和代谢调节的具体机制。
材料与方法
实验采用12-15周龄雄性小鼠，通过闭合胸骨模型实施60分钟心肌缺血及不同时点的再灌注（30分钟至28天）。通过超声心动图评估心功能，空间转录组学分析心脏区域特异性基因表达，细胞外通量测量技术检测心肌耗氧率（OCR）和底物依赖性。同时采用组织学、Western blot、qPCR等多技术手段系统分析脂肪组织和代谢指标。
结果
- 1.
心脏表型恶化
iatATGL-KO小鼠在28天再灌注后呈现射血分数显著降低（22.1% vs 30.1%）、收缩末期容积增加（124.3 μL vs 99.5 μL）及瘢痕面积扩大（18.5% vs 15.3%），而梗死面积无差异，提示不良重构源于修复过程而非初始缺血损伤。
- 2.
脂肪组织特异性改变
- •
iWAT：脂解活性抑制伴随脂肪细胞肥大、脂生成基因（Srebf1、Dgat2）下调及脂联素（Adipoq）表达与血清水平降低。
- •
BAT：呈现显著"白色化"转变，单腔脂滴增多、UCP1表达缺失、巨噬细胞浸润（Mac-2+），同时秦化标记物（Cidea、Cox8b、Prdm16）下调。缺血特异性诱导GLUT1（Slc2a1）和PAI-1（Serpine1）上调，提示代谢适应紊乱。
- 3.
心脏代谢与转录组重塑
空间转录组显示远程心肌区代谢通路（脂肪酸氧化、氧化磷酸化）下调，而机械应力相关基因（Nppa、Nppb、Ankrd1）及细胞外基质重构信号上调。线粒体功能检测发现KO心脏基础OCR升高但偶联率降低，且葡萄糖依赖性增强（UK5099抑制率更高），表明能量代谢效率受损。
讨论
本研究揭示了脂肪细胞ATGL在心肌I/R后通过多维度调控心脏重构：
（1）iWAT来源的脂联素减少削弱心脏保护作用；
（2）BAT功能失调导致热生成障碍和炎症加剧；
（3）远程心肌机械应力增加引发氧耗上升和纤维化激活。值得注意的是，ATGL抑制虽可降低急性期FFA水平，但其对脂肪因子网络的长期负面影响可能主导心脏不良结局。
结论
脂肪细胞ATGL主要通过iWAT和BAT调节心脏缺血后代谢适应与重构进程，其功能缺失会导致心脏机械应力升高、代谢效率下降及修复异常。该研究强调了脂肪组织特异性信号在心血管疾病中的时空动态作用，为靶向脂解通路的心肌保护策略提供新视角。
