《NEURAL PLASTICITY》：Berberine Alleviates Lipopolysaccharide-Induced Impairments in Neuroplasticity and Spatial Memory by Modulating Microglial Polarization via MAPK Signaling Inhibition
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本文系统探讨了黄连素（BBR）在脂多糖（LPS）诱导的神经炎症模型中对认知功能的保护作用及机制。研究发现，BBR通过抑制MAPK信号通路（包括p38、JNK、ERK的磷酸化），调控小胶质细胞从促炎M1表型（iNOS+）向抗炎M2表型（Arg-1+）极化，降低炎症因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）表达，改善海马神经元突触可塑性（PSD95、Synaptophysin↑）和长时程增强（LTP），最终缓解空间记忆缺陷。该研究为BBR治疗神经炎症相关认知障碍提供了实验依据。
1. 引言
神经炎症诱导的认知障碍以记忆、执行功能和信息处理能力持续下降为特征，与手术创伤、感染等因素引发的小胶质细胞介导的神经炎症密切相关。脂多糖（LPS）注射可激活小胶质细胞并诱导长期认知缺陷，是研究炎症相关认知障碍的经典模型。黄连素（BBR）作为一种异喹啉生物碱，具有抗炎、神经保护等多重药理活性，但其通过调节小胶质细胞极化改善认知障碍的具体机制尚不明确。
2. 材料与方法
研究通过海马区注射LPS建立小鼠认知缺陷模型，并设置对照组、LPS组、LPS+低剂量BBR（50 mg/kg）和LPS+高剂量BBR（100 mg/kg）组。采用HE染色、尼氏染色和TUNEL染色评估神经元病理变化与凋亡；高尔基染色分析树突棘密度；免疫荧光和Western blot（WB）检测小胶质细胞标志物（Iba-1）、炎症因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）及突触蛋白（PSD95、Synaptophysin）表达；水迷宫（MWM）测试空间记忆；电生理记录长时程增强（LTP）；体外实验通过BV2小胶质细胞与HT22神经元共培养体系，结合Hoechst染色、荧光乳珠吞噬实验及分子对接，探讨BBR对MAPK信号通路（p38、JNK、ERK）的调控作用。
3. 结果
3.1. BBR改善LPS诱导的海马CA1区神经元损伤与凋亡
LPS注射导致小鼠海马CA1区神经元胞体萎缩、尼氏体减少及TUNEL阳性细胞增加，而高剂量BBR治疗显著逆转上述病理变化，表明BBR具有神经保护作用。
3.2. BBR增强认知功能与海马突触可塑性
水迷宫测试显示，LPS组小鼠逃避潜伏期延长，空间记忆受损，而高剂量BBR治疗显著改善其认知表现。LTP记录进一步证实，BBR恢复LPS引起的CA1区突触传递效能下降，提示其通过改善突触可塑性缓解认知缺陷。
3.3. BBR调控小胶质细胞极化状态
免疫荧光与WB结果显示，LPS激活小胶质细胞向M1表型（iNOS+、IL-6↑）极化，而BBR治疗促进其向M2表型（Arg-1+）转化，并降低炎症因子mRNA和蛋白水平。高剂量BBR（60 μM）效果尤为显著。
3.4. BBR缓解树突棘丢失与突触蛋白表达下降
高尔基染色显示LPS组海马树突棘密度降低，而BBR治疗恢复其形态与数量。同时，BBR上调突触后密度蛋白PSD95和突触素Synaptophysin的表达，保护突触结构完整性。
3.5. BBR通过抑制MAPK通路发挥抗炎作用
WB与分子对接分析表明，BBR抑制LPS诱导的p38 MAPK、JNK和ERK1/2磷酸化，且与MAPK家族蛋白（如p38β、ERK2）具有高亲和力结合，提示其通过阻断MAPK信号通路调控小胶质细胞炎症反应。
4. 讨论
本研究揭示BBR通过调节小胶质细胞极化状态，抑制MAPK通路活化，减少促炎因子释放，进而改善突触可塑性和认知功能。尽管存在模型单一性等局限，但结果为BBR治疗神经炎症相关认知障碍提供了新靶点。
5. 结论
BBR通过调控小胶质细胞介导的神经炎症与MAPK信号通路，有效缓解LPS诱导的认知缺陷，是一种潜在的治疗神经炎症性认知障碍的天然药物。
