《Journal of the Neurological Sciences》：The immune awakening: Transformative strategies against brain tumors
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胶质母细胞瘤（GBM）通过MHC分子下调、免疫抑制细胞浸润等机制抵抗治疗。现有免疫疗法（如检查点抑制剂、CAR-T）受限于血脑屏障穿透和肿瘤异质性，而组合疗法和纳米技术显示潜力。未来需整合多组学与个性化医疗以克服耐药性，改善预后。
阿耶莎·阿卜杜拉（Ayesha Abdullah）|泰亚巴·马利克（Tayyaba Malik）|哈夫萨·舒贾（Hafsa Shuja）|迈达·巴希尔（Myda Bashir）|乌默尔·瓦米克（Umer Wamiq）|哈姆扎·优素福·易卜拉欣（Hamza Yousuf Ibrahim）|穆罕默德·沙法伊·阿米尔（Muhammad Shafay Aamir）
巴基斯坦卡拉奇的多瓦医学院（Dow Medical College, Karachi, Pakistan）
摘要
多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）仍然是死亡率最高的脑肿瘤，由于它能够逃避中枢神经系统（CNS）独特的免疫屏障，因此对传统的激进治疗方法具有高度抗性。多种机制赋予了这种肿瘤抗性，例如MHC分子的下调、免疫抑制性细胞因子的分泌、代谢重编程、Treg细胞和髓系来源的抑制细胞的招募，以及由血脑屏障（blood–tumor barrier）和缺氧加剧的异质性。本综述的目的是探讨神经免疫学领域的最新进展，重点关注免疫系统与中枢神经系统之间的相互作用、GBM中的免疫抵抗机制以及免疫治疗新方法的发展。我们通过PubMed、Google Scholar、Cochrane和
Clinicaltrials.gov等数据库进行了从研究开始到2025年5月的全面文献搜索，以找到相关研究。最新研究表明，中枢神经系统是一个高度调控的环境，其中驻留和浸润的免疫细胞数量受到控制。GBM通过多种机制利用这些免疫屏障，最终形成一种免疫抑制性的肿瘤微环境。癌症疫苗、免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法和溶瘤病毒显示出希望，但面临诸如血脑屏障穿透受限、免疫抑制和肿瘤异质性等挑战。肠道微生物组的作用以及组合策略在克服免疫治疗抵抗方面越来越受到重视。然而，持续的研究对于更好地理解并克服GBM患者的抵抗性以及改善临床结果至关重要。
引言
脑肿瘤是由于其位置、复杂的发病机制和有限的治疗效果而成为最致命的癌症类型之一。它们约占所有肿瘤生长的1.35%，但导致了约29.5%的癌症相关死亡，这表明了它们异常高的死亡率[1]。这些肿瘤包括一系列原发性和转移性肿瘤，如脑膜瘤、胶质瘤（例如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、少突胶质瘤）以及其他可能影响颅神经、脊髓或脑膜的恶性肿瘤[1]，[2]。其中，胶质母细胞瘤（GBM）被归类为IV级星形细胞瘤，是成人中最常见且最具侵袭性的脑肿瘤，占所有原发性颅内肿瘤的16%[3]。尽管已经实施了各种治疗干预措施，但胶质母细胞瘤仍常常导致严重的临床后果，这些后果具有典型的原发性中枢神经系统肿瘤特征。大多数患者在诊断后存活时间少于15个月，每年每10万人中有约3.2人受到影响[3]，[4]。影响脑肿瘤发病率和治疗反应的因素包括年龄、性别、种族和地理位置，在北美和北欧等地区的负担更重[5]。尽管在放射治疗、外科技术和化疗药物（如替莫唑胺）方面取得了进展，但许多脑肿瘤的预后仍然很差。有效的药物递送和临床结果受到肿瘤异质性、分子抵抗（例如GBM中MGMT蛋白的过表达会降低化疗反应）以及限制性的血脑屏障（BBB）等挑战的阻碍[6]，[7]。此外，现有的治疗实践常常导致明显的神经功能障碍，这突显了需要保留功能且创伤较小的外科策略[8]。最近，免疫疗法已成为治疗脑肿瘤的一个潜在进展，其目标是克服中枢神经系统免疫环境带来的内在挑战。历史上，由于血脑屏障的存在和经典淋巴系统的缺失，大脑被认为是一个免疫特权部位，一度认为无法受到全身免疫监视[9]。最新数据显示，中枢神经系统内可以触发免疫活性，为治疗这些脑肿瘤开辟了新的可能性。然而，胶质母细胞瘤和其他胶质瘤已经发展出精巧的方法来逃避免疫攻击。这些复杂的方法包括表达PD-L1等免疫检查点分子、下调MHC-I分子、吸引肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞以及分泌TGF-β、VEGF等免疫抑制性细胞因子，从而帮助这些肿瘤免受免疫攻击[10]。尽管存在这些挑战，包括疫苗、检查点抑制剂、过继T细胞疗法在内的先进免疫靶向疗法正在临床前和临床环境中进行研究[11]，[12]。
本叙述性综述旨在探索免疫疗法在治疗脑肿瘤和中枢神经系统肿瘤方面日益重要的领域，重点介绍旨在激活免疫系统以对抗这些严重且高度侵袭性恶性肿瘤的变革性和治疗策略。
神经免疫学
神经免疫学是一个整合了免疫学、神经学及相关生物医学科学的领域，用于研究中枢神经系统（CNS）内的免疫活性[13]。早期人们认为，由于缺乏淋巴引流、血脑屏障（BBB）的存在以及主要组织相容性复合体（MHC）分子的低表达，中枢神经系统相对独立于免疫活动，这限制了淋巴细胞的进入和免疫监视
大脑中的免疫反应
中枢神经系统（CNS）曾被认为是体内的一个免疫特权部位[16]，[25]，这归因于免疫监视不足或中枢神经系统内免疫反应的调节。然而，最近的研究表明，对先天性和适应性免疫细胞的严格调控可以防止感染，同时限制对发育中神经细胞的损害，并促进中枢神经系统在损伤后的重塑，从而使中枢神经系统成为一个具有免疫保护作用的部位
GBM的抵抗机制
胶质母细胞瘤表现出广泛的抵抗特征，这削弱了传统治疗和免疫治疗的疗效。免疫逃逸是抵抗性的关键因素，主要集中在肿瘤细胞和细胞外囊泡（EVs）上的PD-L1表达上。PD-L1与细胞毒性T细胞上的PD-1受体结合，抑制它们的激活和增殖。研究表明，由GBM产生的EVs携带的PD-L1可以抑制T细胞的激活，这种情况是可以预防的
神经生物学中的免疫觉醒：里程碑式发现和范式转变
由于大脑的结构和分子途径的复杂性，脑肿瘤的治疗仍然是医学领域的一项挑战[8]。准确的诊断和精确的肿瘤定位对于确定最有效的治疗方案至关重要[62]。为了改善患者的预后和生活质量，最近的临床试验旨在引入几种新的治疗方法[63]。在过去的十年中，该领域取得了显著进展
变革性策略
正在进行大量临床试验，旨在引入针对致命脑肿瘤的免疫疗法。这里讨论了最新的免疫疗法及其临床试验。一般来说，免疫疗法可以分为四个方面：细胞疫苗疗法、免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法（ACT）和溶瘤病毒疗法。
联合疗法
胶质母细胞瘤（GBM）治疗的最新进展表明，将替莫唑胺（TMZ）与靶向抗血管生成剂或免疫调节剂结合使用是有益的。贝伐单抗（BEV）是一种攻击血管内皮生长因子的抗体，在GBM试验中显示出改善的结果，表现为稳定期的延长、疾病缓解的增强和生存期的延长。这种组合是有效的
治疗中的临床挑战
治疗胶质母细胞瘤的主要问题是治疗难以进入脑组织，因为血脑屏障（BBB）的结构和生理特性复杂。BBB的显著区域性和微血管异质性显著影响药物的渗透，因为灰质和环状核区的毛细血管密度不同，以及动脉异质性也会影响屏障的适当性
应对GBM免疫抵抗的新兴策略
一项研究讨论了在复发性胶质母细胞瘤（GBM）的情况下，将磁性纳米粒子与放射治疗结合使用的效果。与历史对照组记录的6.2个月相比，这种策略非常成功，复发后的平均生存期为13.4个月。通过交变磁场实现纳米粒子的局部加热，提高了放射治疗的疗效
未来方向
未来在神经免疫学和胶质母细胞瘤（GBM）免疫疗法方面的研究应优先考虑通过多组学分析（包括基因组学、转录组学和微生物组学）整合个性化医疗。这可能允许根据肿瘤和患者的具体特征进行精确的免疫靶向。基于纳米粒子的递送系统和生物聚合物植入物等新兴策略需要进一步研究，以克服血脑屏障和局部免疫等障碍结论
胶质母细胞瘤是一种生长迅速且难以治疗的癌症类型。它在肿瘤学领域引发了许多问题。最近在免疫疗法方面取得了进展，表明大脑的位置具有免疫优势。目前有新的癌症治疗方法，如个性化癌症疫苗、过继细胞免疫疗法、检查点抑制和溶瘤病毒。这些最新进展表明，精准医疗有可能取得
人工智能内容声明
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CRediT作者贡献声明
阿耶莎·阿卜杜拉（Ayesha Abdullah）：撰写——原始草稿。泰亚巴·马利克（Tayyaba Malik）：撰写——原始草稿，概念构思。哈夫萨·舒贾（Hafsa Shuja）：撰写——原始草稿。迈达·巴希尔（Myda Bashir）：撰写——审阅与编辑。乌默尔·瓦米克（Umer Wamiq）：撰写——原始草稿。哈姆扎·优素福·易卜拉欣（Hamza Yousuf Ibrahim）：概念构思，撰写——原始草稿，撰写——审阅与编辑。
